衰老性肾病：一种新型肾综合征

衰老性肾病：新型肾综合征

摘要

慢性肾病（CKD）是一种由于肾单位质量减少至少持续三个月而导致肾功能进行性和不可逆性恶化的疾病。慢性肾病在一般人群中的患病率约为10%，但随年龄增长而增加，影响超过三分之一年龄大于65岁的老年人。衰弱是一种通常出现在老年人群中的状态，其特征为虚弱、活动能力下降和平衡问题，抵抗应激源的能力减弱，从而导致跌倒、骨折、住院、机构化照护、残疾、依赖、痴呆、生活质量差和死亡等不良健康结局的风险增加。慢性肾病与正常衰老之间存在相互依赖关系：慢性肾病使衰老过程加速且更加显著（衰老），而衰老又加速慢性肾病的进展。衰弱状态催化了这一恶性循环，带来肾脏和全身性后果，这一现象可称为衰老性肾病。总之，衰老性肾病是一种新的肾综合征，应引起重视，我们不仅需要通过实施肾单位保护措施来应对它的出现和进展，还应在慢性肾病人群中诊断和治疗衰弱。

关键词 ：慢性肾病；衰老；衰老；衰弱

1. 引言

慢性肾病（CKD）是一种由于肾单位质量减少，导致肾功能在至少三个月内进行性且不可逆下降的疾病。诊断该疾病需满足以下至少一项指标：肾小球滤过率（GFR）降低、尿液分析异常（持续性肾性血尿和/或白蛋白尿‐蛋白尿），以及通过活检或影像学检查发现的肾脏结构异常[1]。

从四十多岁开始，肾脏质量会逐渐减少，肾小球滤过率（GFR）以每年1 mL的速度下降。这一现象与肾皮质厚度和功能性肾单位数量的减少有关，组织学改变包括轻度肾小球硬化、动脉硬化、小管萎缩和间质纤维化[2]。尽管在衰老和慢性肾脏病（CKD）中GFR均有所降低，但衰老相关的GFR下降程度属于年龄预期范围，且血清尿素、肌酐、红细胞压积、促红细胞生成素、甲状旁腺水平正常，尿液分析和肾脏影像学也正常；而在CKD患者中，至少有一项上述参数发生改变（表1）[3]。

慢性肾脏病在普通人群中的患病率约为10%，并随年龄增长而增加，影响超过三分之一65岁以上的人群。慢性肾病的发病率随年龄稳步上升，因此在高龄老年人（≥80岁）中至少比年轻成年人高出10倍。

表1. 区分老化肾脏与慢性损伤肾脏的临床指南

	肾脏老化	III期慢性肾病	SN
GFR	低（年龄预期值）	低（任意值）	低（任意值）
血清尿素	正常	high	high
血清肌酐	正常	high	high
红细胞压积	正常	正常/低	正常/低
甲状旁腺激素	正常	升高	升高
尿液分析	正常	正常/改变	正常/改变
肾脏影像	正常	正常/异常	正常/异常
临床功能状态	健康/虚弱	fit	虚弱

GFR：肾小球滤过率；CKD：慢性肾脏病；SN：衰老性肾病。

衰弱是一种通常出现在老年人中的状况，与健康状态相反（健康状态指老年人能够自由活动并在家中独立生活）。此外，衰弱状态的特征是虚弱、活动能力下降和平衡问题，以及抵抗应激源的能力减弱，从而增加跌倒、骨折、住院、机构化照护、残疾、依赖、痴呆、生活质量差和死亡等不良健康结局的风险[4,6]。这些衰弱并发症说明了努力延缓这一过程及其后果的重要性[7]。

在本文中，我们描述了慢性肾脏病、衰老和衰弱之间的相互关系，以及它们所引发的恶化循环。

2. 衰老与衰弱状态

正常衰老（成功衰老）与病理性衰老（衰老）之间存在显著差异，因为前者以老年期的生理变化为主，而后者则表现为这些变化出现得更早（加速衰老）或程度更为严重（疾病）[3]。此外，衰老个体通常表现出内稳态能力下降，导致身体变得虚弱[8]。衰弱是一个动态过程，但向更差状态转变的情况比向更好状态转变更为常见，因为衰弱通常会引发持续衰退的恶性循环，并增加残疾、跌倒和死亡的风险[9]。

社区居住人群中的衰弱患病率随年龄增长而稳步上升，在老年人中为4‐7%，在高龄老年人中为9‐26%。此外，女性性别和慢性疾病也会增加衰弱表型的患病率[6,9]。

关于衰弱的病理生理学，其特征是复杂性丧失，生理储备减少（<30%），多系统调节改变，进而导致内稳态降低，从而引起脆弱性、发病率和死亡率升高。慢性炎症、免疫激活以及肌肉骨骼和内分泌改变均参与了衰弱的发生；所有这些过程受到代谢、遗传、表观遗传和病理因素的调控[10]。关于衰老相关的炎症过程（“炎症性衰老”），它是对内外影响因素的一种复杂反应，由促炎性细胞因子水平升高所介导。从成功衰老向衰老状态的转变可能与细胞因子产生失调有关，表现为肿瘤坏死因子、白细胞介素‐1和白细胞介素‐6水平过度升高。氧化应激可能是导致“炎症性衰老”的首要因素，不仅通过活性氧（ROS）的产生，还通过诱导参与细胞因子和炎症蛋白生成的基因转录[7]。此外，氧化应激会促进炎症反应，而炎症变化又增加活性氧的生成，形成恶性循环，导致氧化应激和炎症状态进一步加剧[6,11,12]。

肌少症是一种随着年龄增长而发生的进行性、全身性的肌肉骨骼质量和力量丧失，会增加身体残疾、生活质量差和死亡等不良结局的风险。肌少症的诊断基于通过人体成像技术、生物电阻抗分析（瘦体质量）评估肌肉质量，以及通过握力评估肌肉力量。

衰弱比单纯的肌少症更为复杂，因为衰弱不仅涉及身体因素，还包括生理和社会维度。衰弱表型常因社会孤立、抑郁和认知障碍而加剧，这些因素会强化衰弱状态，形成恶性循环[9]。

一些作者将肌少症纳入衰弱表型的诊断标准之一。衰弱表型通常伴有胰岛素抵抗和调节不足的炎症反应，从而导致激活肌肉分解的细胞因子（IL‐6和TNF‐α）大量释放，进而引发肌少症和肌肉力量丧失[4,9]。

慢性肾脏病是可通过营养不良、维生素D缺乏、激素水平下降和代谢性酸中毒等不同机制参与肌少症发生和进展的疾病之一[1,4,9]。

3. 衰弱状态评估

基于两种不同的衰弱概念模型，出现了两种主要的衰弱评估工具：由Fried等人(2001)提出的脆弱表型，以及由Jones等人(2004)提出的脆弱指数(FI)。然而，其他诊断标准，如FRAIL（疲劳、抗阻能力下降、行动不便、疾病、体重减轻）和SHARE‐FI（欧洲健康、老龄化与退休调查初级保健衰弱评估工具）也已被提出[10,13,14]。

衰弱表型通过整合相互关联的多个领域中的紊乱来识别面临残疾、跌倒、机构化照护、住院和过早死亡风险的老年人。Fried等人纳入了以下领域：体重减轻、虚弱、耐力和精力差、迟缓以及体力活动水平低。在五个领域中具有三个或以上异常的人被判定为衰弱，具有一项或两项异常的人为前衰弱，而没有异常的人则被视为健康或强壮的老年人[6,13]。尽管衰弱表型与共病（存在两种或以上的慢性疾病）是相关术语，但不应将二者互换使用。由于虚弱、耐力差和迟缓，衰弱表型可独立于共病导致残疾。从这个意义上讲，在老年人群中，27%的人存在无共病的衰弱表型，而该群体中共病的发生率约为46%[9]。

衰弱指数（FI）基于多维老年综合评估，用于评估缺陷累积情况，包括疾病、躯体和认知改变以及心理社会风险因素。FI是预测不良健康影响的更敏感指标。Rockwood等人还设计了一种基于临床判断的筛查工具：临床衰弱量表（CFS），用于指示患者衰弱的不同阶段。CFS是一种经过验证的诊断衰弱的工具，包含对七到九个项目进行评估，根据老年人在活动能力、能量、体力活动、功能和预后等领域的状态评估其整体临床状况[15,16]。

同样，身体功能可通过多种临床测试进行评估，例如短时身体功能评估量表或定时起立行走测试，但步速（也常称为步行速度）似乎是更推荐的测试方法，因为它与老年人的生存率相关。步速测试要求受试者以平常速度从静止站立状态开始行走，并用秒表记录走过15英尺（4.5米）所需的时间。步速慢于0.6米/秒与不良临床结局相关，而约0.8米/秒的阈值已被提出作为预期寿命的预测指标[17]。

关于慢性肾脏病患者衰弱的诊断，它可作为总结该群体生理功能损害累积负担的有用临床工具。

在调整了合并的慢性疾病后，衰弱表型被证实与需要透析或死亡的风险显著增加相关[9,18]。

由于患有慢性肾脏病的老年患者是一个异质性群体，应根据老年综合评估，并结合其功能状态、心理社会状态及家庭支持系统，将其分为健康、脆弱或衰弱三类，因为这些因素会影响预后。

因此，将老年人分为以下类别之一，对此类人群的临床决策可能具有帮助[19]：

• 健康状态 ：这些患者是透析和移植的最佳候选者。
• 脆弱（前衰弱） ：对于这些患者，可通过老年综合评估及干预计划，例如康复、疼痛管理、认知缺陷和抑郁的治疗、多重用药管理以及预防跌倒等措施，延缓恶化因素的进展，提高生活质量，并改善透析体验。
• 虚弱 ：这些患者存在透析效果不佳的风险，应考虑采用非透析治疗方案（保守治疗）或进行短期透析试验。

由于衰弱在慢性肾脏病患者中对发病率和死亡率具有重要影响，因此必须对其进行评估，以便在此类患者中启动适当的治疗[4]。

在终末期肾病人群中检查衰弱状态至关重要，因为他们在慢性肾脏病患者中风险最高[6]。终末期肾病患者中体力活动水平较低，可能导致对该群体衰弱表型的过度检出，而上述可靠测试有助于避免这一问题[9]。

由于患有终末期肾病的虚弱患者发生不良健康结局的风险高，因此有必要识别出这些可能从干预措施（如营养补充剂或运动计划[6]）中获益的终末期肾病虚弱患者。尽管对这些患者进行康复治疗可能具有成本效益并能预防机构化照护，但此类服务在该人群中通常未被充分利用[20–22]。

4. 衰老、慢性肾脏病和“衰老性肾病”

慢性肾脏病在西方社会65岁以上人群中是一种高度普遍的疾病。众所周知，这些患者的肾小球滤过率降低是由于衰老与慢性肾病损伤共同作用的结果[23]。慢性肾脏病是一种与营养不良、慢性炎症、氧化应激增加、蛋白质‐能量消耗、酸血症、激素变化受损、贫血、晚期糖基化终末产物积聚、胰岛素抵抗、血管钙化、骨量减少、肾脏对体内蛋氨酸转甲基化反应调节改变以及体力活动低下相关的疾病，所有这些因素均可直接或间接促进并加剧衰老过程（衰老），从而导致衰弱表型的发展[4,6,9]。此外，研究发现慢性肾脏病在老年人群中显著与抑郁、认知衰退、功能受限以及跌倒及其并发症相关[9,18]。

随着慢性肾脏病患者肾功能的下降，肌少症逐渐加重，这一现象主要归因于受蛋白质周转率改变和线粒体耗竭影响的II型肌纤维萎缩。此外，研究表明慢性肾脏病进展会减少蛋白质摄入，特别是当肾小球滤过率低于25 mL/min/1.73 m²时，会进一步加重患者的肌少症[24,25]。慢性肾脏病相关的肌肉质量丢失解释了该人群中握力低下和行走缓慢的高患病率，因此运动能力低下是该人群死亡率的一个强有力的独立预测因子[9]。尽管慢性肾脏病本身即是不良健康结局的预测因子，但慢性肾脏病与衰弱的共存已被证实会进一步增加跌倒、骨折、住院和死亡率的风险[4,6]。此外，慢性肾脏病合并症（如糖尿病等）也与一般人群的身体残疾相关[9]。肌少症和衰弱的患病率随年龄增长以及肾病分期的进展而上升。据估计，非透析慢性肾脏病老年患者中衰弱的患病率为14%，而在接受透析治疗的患者中可高达40–73%[9,19]。

与保守治疗相比，透析治疗似乎能够延长老年人的寿命，但在病情最重的老年人中则不然。在70岁以上患者中，开始透析后12个月的死亡率超过35%；在80岁以上患者中，该比率超过50%[9,20]。一些作者报告称，高龄慢性肾病患者在开始透析治疗后出现失去独立性的情况，观察到许多患者在开始透析三个月后功能状态恶化，对其日常活动产生负面影响[4,20]。

一项回顾性研究提示，衰弱与开始透析时肾小球滤过率升高之间存在关联。这种关系可以解释为：终末期肾病的体征和症状并不特异，这些患者的衰弱表现可能被误认为是尿毒症的症状，从而导致更早开始透析。此外，考虑到这些患者的肾小球滤过率可能被高估，他们期望透析能缓解其衰弱症状，并减少受透析限制的活动[18]。因此，为了确定开始透析的最佳时机，除肾脏病学因素（肾小球滤过率、电解质水平等）外，还应将衰弱状态纳入评估之中[18]。

慢性肾脏病与衰老之间存在相互依赖关系，其中慢性肾脏病会加速和加重衰老（衰老），而衰老也会加速慢性肾脏病进展，因为衰弱状态是催化这一损害螺旋的共同通路。由于这一特定亚组的衰弱老年慢性肾脏病患者相较于健康老年慢性肾脏病患者具有不同的临床并发症、治疗需求和总体预后，我们建议将这一临床状况命名为一个新术语：“衰老性肾病”。该名称概括了慢性肾脏病与衰老之间负面相互依赖所导致的有害且进行性的肾脏和全身性后果，从而有助于更好地个体化识别此病症，促进其及时诊断和治疗。因此，每位老年慢性肾脏病患者都应接受评估，以排除是否存在衰弱表型，可采用上述任何经过验证的评分工具。若确认存在衰弱表型，则应在慢性肾脏病治疗基础上加用康复治疗。此外，康复治疗应针对导致衰弱的具体机制进行，例如：如果发现肌少症是患者的衰弱诱因，则应给予正常饮食（而非低蛋白饮食）并配合肌肉锻炼。同时，对于传统的慢性肾脏病治疗措施，如抗蛋白尿药物、免疫抑制剂、透析等，应更加谨慎地实施（采用较低剂量并加强监测），因为此类患者对该类治疗的耐受性可能较差（见表2）。

表2. 健康老年人慢性肾病（CKD）与衰老性肾病（SN）患者之间的差异

	CKD	SN
慢性肾脏病诊断	阳性	阳性
衰弱表型评分	阴性	阳性
治疗	相应的慢性肾脏病治疗	根据衰弱程度调整的慢性肾脏病治疗 + 衰弱康复与家庭护理
慢性肾病随访	标准控制率	更严格的控制率
慢性肾病预后	标准	更差

5. 结论

衰老性肾病是一种新的肾脏综合征，应予以重视，其发生和进展不仅需要通过实施肾保护措施来应对，还应在慢性肾脏病患者中诊断和治疗衰弱状态。