临床营养对肿瘤患者生存影响

医疗保健

Article意大利肿瘤患者临床营养应用的优势：真实世界洞察

摘要

这项回顾性观察研究旨在提供关于意大利真实世界环境中临床营养（CN）（肠内和肠外营养）使用情况及结果的见解。数据来源为意大利10个地方卫生单位的行政数据库。纳入了2010年1月1日至2015年12月31日期间诊断为恶性肿瘤的患者。通过住院数据库中的出院诊断确认转移情况。临床营养（CN）通过药品和住院数据库中的特定代码进行识别。建立了两个队列——一个针对接受临床营养的转移性患者（N= 53,042），另一个针对接受临床营养的非转移性患者（N= 4379）。对转移性患者队列进行了两项生存分析——一项包括接受临床营养的患者，另一项包括营养不良患者。
我们的研究结果显示：（1）临床营养的给予与患有胃肠道、呼吸系统和泌尿生殖系统癌症的转移性患者的积极生存结果相关；（2）在患有胃肠道和泌尿生殖系统癌症的营养不良转移性患者中，临床营养与生存改善显著相关；（3）早期给予临床营养与患有胃肠道癌症的非转移性患者的生存改善相关（风险比95%置信区间：0.5（0.4–0.6），p‐值< 0.05）。本研究强调了改善肿瘤患者营养状况评估的必要性，并提示临床营养治疗在转移性疾病中可能带来生存获益。
关键词 ：临床营养；营养不良；转移；肿瘤学；真实世界

1. 引言

体重减轻和营养不良（喂养不足）已被证实是癌症患者的负面预后因素[1]。特别是，在肿瘤患者中常见的营养不良可能会产生负面影响，影响患者生存率、功能状态、生活质量以及对癌症治疗的耐受性[2–6]。营养不良患病率因肿瘤分期和部位而异[2]，研究估计在诊断时患病率为15%至40%，随着癌症进展可上升至80%[7]。此外，研究表明约20%‐30%的癌症患者死亡原因可能是营养不良而非癌症本身[8]。
国际指南提倡对癌症患者的营养不良进行评估与管理[1]，并建议定期对所有癌症患者筛查是否存在活动性或即将发生的营养不良迹象[9]。全球营养不良领导倡议（GLIM）为临床环境中成人营养不良诊断提供了全球共识标准——在确定“高风险”状态后，需通过评估表型（非自主性体重下降、低体重指数、肌肉量减少）和病因学（食物摄入或吸收减少、疾病负担/炎症）标准来确认营养不良诊断[10]。
近期，美国肠外与肠内营养学会（ASPEN）建议对营养不良患者尽早实施人工营养[6,11]。意大利癌症患者营养管理指南建议在特定时间点进行营养筛查，从诊断开始以早期识别营养不良迹象[5,12]。目前，针对存在营养风险或已发生营养不良的肿瘤患者，可用的临床营养（CN）干预措施包括饮食咨询、口服营养补充剂、肠内营养（EN）和肠外营养（PN）[9]。临床营养（CN）干预的目标是维持或改善食物摄入并缓解代谢紊乱，维持骨骼肌质量和身体机能，降低计划中的抗癌治疗减量或中断的风险，并提高生活质量[4]。
尽管已有关于恶性肿瘤患者营养支持最佳管理的建议，但营养不良常常未被诊断，且相当一部分营养不良患者未能获得充分的营养支持。指南推荐与临床实践之间存在差距，这可归因于医疗专业人员对营养问题的认识不足、肿瘤科医生与临床营养专家之间缺乏结构性协作，以及缺乏旨在评估不同医疗环境中癌症患者所需最佳营养支持的临床试验。
目前，关于真实世界环境中癌症患者营养不良评估以及临床营养（CN）使用情况的已发表证据有限。此外，有关临床营养干预对癌症患者生存影响的研究发表较少。近期发表了一项欧洲多国真实世界研究的结果[15]，该研究旨在利用行政数据库，分析法国、德国和意大利癌症患者的营养不良诊断、医疗资源使用及临床营养使用情况。根据该研究，在意大利，约8%的转移性癌症患者接受了临床营养，而在接受临床营养的转移性癌症患者中，仅11%被诊断为营养不良[15]。
本稿件报告了使用上述研究的意大利数据进行深入分析的结果[15]。特别是，本研究的主要目的是进一步提供关于临床营养（肠内营养或肠外营养）在肿瘤患者中的使用情况及结果的真实世界见解。

2. 材料与方法

2.1. 数据来源

一项基于意大利10个地方卫生单位（LHUs）行政数据库的回顾性观察研究在国家领土范围内进行。本研究使用了以下数据库：（i）受益人数据库，包含患者特征；（ii）门诊药品数据库，包含发放的药物的解剖治疗化学（ATC）编码、包装数量及每包费用、处方日期和药品包装ID；（iii）住院数据库，提供所有住院数据，包括使用国际疾病分类第九版临床修订版（ICD‐9‐CM）记录的主要和次要诊断；（iv）实验室检验和专科就诊数据库，包含实验室检验或专科就诊的日期和类型；（v）豁免数据库。
行政数据库已被证明是支持流行病学研究中传统方法的有力工具[17–21]。每位患者均通过一个匿名代码进行识别，该代码允许这些数据库之间的电子链接。数据匿名化完全符合《欧洲通用数据保护条例》（GDPR）（2016/679）。未向研究人员提供任何与患者相关的标识符。所有分析结果均以汇总形式呈现，无法直接或间接归因于个别患者。使用加密的回顾性信息无需知情同意。根据意大利法律，本研究已获得参与研究的地方卫生单位当地伦理委员会的批准[22]。批准本研究的伦理委员会名称以及批准编号/索引日期在补充材料中列出。

2.2. 研究人群

所有在入组期间（2010年1月1日至2015年12月31日）被诊断为恶性肿瘤的患者均被纳入研究。恶性肿瘤的诊断依据住院数据库中的出院诊断（ICD‐9‐CM编码：140–209, 235–239）。在纳入的患者中，若在入组期间于住院数据库中存在继发性恶性肿瘤的诊断（ICD‐9‐CM编码：196–199），则确认其存在转移。
临床营养（CN）定义为在家中使用多种维生素制剂（ATC编码：A11BA）、肠外营养溶液（ATC编码：B05BA）或静脉添加液（ATC编码B05XB, B05XC）进行营养支持，或在医院内进行用于营养支持的浓缩营养物质的肠内输注（ICD‐9‐CM编码：96.6）或肠外输注（ICD‐9‐CM编码：99.15）。
研究中的入组日期定义为索引日期（ID），对于非转移性患者，对应首次临床营养证据的日期；对于转移性患者，对应首次转移诊断的日期，该日期需在入组期间内。在索引日期前的十二个月期间（特征期）对患者进行特征描述，以收集人口统计信息以及有关合并症和营养不良诊断（ICD‐9‐CM：260–269）的数据。若患者在特征期内存在以下癌症诊断，则被进一步纳入研究——头颈部恶性肿瘤（ICD‐9‐CM编码140–149）、胃肠道（ICD‐9‐CM编码150–159）、呼吸系统（ICD‐9‐CM编码160–165）、泌尿生殖系统（ICD‐9‐CM编码179–189）和血液学（ICD‐9‐CM编码200–208）。所有纳入患者从索引日期开始进行为期十二个月的随访（随访期）。随访期间收集的信息包括临床营养证据、死亡、化疗（通过ATC编码：L01或ICD‐9‐CM编码：V58.1识别）、药物处方和住院情况。
创建了两个队列——一个用于转移性患者，另一个用于接受临床营养的非转移性患者。在每个队列中，患者根据癌症部位进行分组，除非另有说明，所有分析均在各组中分别进行。

2.2.1. 转移性患者

转移性患者队列最初包括在入组期间至少有一次转移诊断的所有患者；入组期间首次转移诊断的日期被视为索引日期。如果在特征期和随访期间出现以下任一情况，则将患者排除在分析之外：在特征期和随访期间至少有一次开具含低浓度葡萄糖（<20%）的肠外营养溶液处方、在特征期期间已有至少一次转移诊断、在特征期期间已有临床营养使用的证据。

2.2.2. 接受临床营养的非转移性患者

在整个研究期间未诊断出转移的患者被定义为非转移性患者。非转移性患者队列最初包括在入组期间有临床营养证据的所有患者；入组期间首次临床营养证据的日期被视为索引日期。

3. 结果

符合转移性患者队列纳入标准的患者为53,042例。在接受考虑的所有癌症类型中，接受临床营养的转移性患者比例较小，从血液系统肿瘤患者的5%到头颈部癌症患者的13%不等。在转移性患者中，未观察到与临床营养给药相关的明显差异，其特征见表1。接受临床营养的转移性患者的平均年龄（标准差）为67.2（12.4），未接受临床营养的患者为70.1（12.2）。总体而言，无论是否接受临床营养，男性所占比例均较高，但在泌尿生殖系统亚组中例外，该亚组中接受临床营养的女性患者比例高于男性（表1）。
在接受临床营养的转移性患者中，同时接受化疗的患者约占5%。具体而言，在随访期间有化疗证据且同时有临床营养证据的患者中，呼吸系统癌症患者占3.3%，泌尿生殖系统癌症患者占3.8%，胃肠道癌症患者占4.9%，头颈部癌症患者占8.9%，血液系统肿瘤患者占14.4%。接受临床营养且至少有三个月随访的转移性患者按营养支持早期和晚期给药分层的特征见表S1。

表1. 根据癌症部位及临床营养使用情况（有/无）对转移性患者特征进行分层。

癌症类型	有临床营养的转移性患者（N= 4814）	无临床营养的转移性患者（N= 48,228）
	样本量 (%)	1平均年龄 (SD)
所有聚类 (N= 53,042)	4814 (9.1%)	67.2 (12.4)
头颈部 (N= 2141)	271 (12.7%)	62.2 (12.0)
胃肠道 (N= 23,667)	2937 (12.4%)	67.6 (12.5)
呼吸系统 (N= 14,475)	814 (5.6%)	67.2 (10.8)
泌尿生殖系统 (N= 10,983)	702 (6.4%)	67.6 (13.2)
血液学 (N= 1776)	90 (5.1%)	67.5 (17.7)

注：1（第一行）比例基于转移性患者的总数计算。（后续行）比例基于具有相应癌症类型的转移性患者的总数计算。
2（第一行）比例基于接受临床营养的转移性患者总数计算。（后续行）比例基于具有相应癌症类型且接受临床营养的转移性患者总数计算。
3 mCCI。修正查尔森合并症指数，未计入癌症。
4（第一行）比例基于未接受临床营养的转移性患者总数计算。（后续行）比例基于具有相应癌症类型且未接受临床营养的转移性患者总数计算。

图1. Kaplan‐Meier曲线比较转移性患者自转移诊断以来的生存时间，比较早期与晚期临床营养的情况。(a) 头颈部；(b) 胃肠道，(c) 呼吸系统，(d) 泌尿生殖系统。自转移诊断至首次临床营养处方的时间四分位数（月）基于所有接受临床营养的转移性患者计算得出；根据自转移诊断至临床营养给药的时间低于或高于第一四分位数，分别将患者分类为早期或晚期给药。P：p值来自对数秩检验。

总体而言，在特征期内获得营养不良诊断的患者比例较低，即使在接受临床营养的患者中该比例较高，如图S1所示——在癌症亚组中，头颈部癌症患者的营养不良诊断比例最高。转移性患者队列中营养不良的鉴别诊断见表S3。

图2. 比较接受临床营养的营养不良转移性患者与未接受临床营养的营养不良转移性患者自转移诊断以来的生存时间的Kaplan‐Meier曲线。(a) 头颈部；(b) 胃肠道，(c) 呼吸系统，(d) 泌尿生殖系统。P：p值来自对数秩检验。

接受临床营养的非转移性患者队列为4379例患者，其特征见表S5。与转移性患者队列相似，男性比例高于女性，尤其是呼吸系统和泌尿生殖系统癌症亚组，这些亚组也是健康状况最差的群体。诊断为营养不良的患者比例仍然较小，尽管高于转移性患者中的比例。
针对至少有三个月随访的非转移性患者，我们观察到早期给予临床营养的患者比例高于转移性患者（图S2）。图3中展示了早期和晚期营养支持患者在癌症诊断后至死亡时间的Kaplan‐Meier曲线。多变量Cox回归模型的结果证实，与晚期营养支持患者相比，接受早期营养支持的非转移性胃肠道癌患者在随访期间死亡的可能性更低（表S6）。

图3. 比较非转移性患者早期与晚期临床营养对自癌症诊断以来的生存时间的Kaplan‐Meier曲线。(a) 头颈部；(b) 胃肠道，(c) 呼吸系统，(d) 泌尿生殖系统，(e) 血液学。在所有接受临床营养的非转移性患者中，计算自癌症诊断至首次临床营养处方的时间（月）的四分位数；根据自诊断至临床营养给药时间低于或高于第一四分位数，将患者分别归类为早期或晚期给药。P：p值来自对数秩检验。

4. 讨论

本研究的主要发现是，在意大利，对肿瘤患者进行营养不良评估和实施临床营养干预并非普遍做法，这主要是由于缺乏针对不同癌症类型的标准化指导建议。事实上，本研究的数据分析表明，肿瘤患者，尤其是胃肠道癌症患者，可能从临床营养干预中获益。具体而言，研究结果表明：（1）对于患有胃肠道、呼吸系统和泌尿生殖系统癌症的转移性患者，临床营养的使用与更好的生存结果相关，而同步化疗则未观察到类似益处；（2）在患有胃肠道和泌尿生殖系统癌症的营养不良转移性患者中，临床营养的使用与生存状况的显著改善相关，这种效果与同步化疗相当；（3）早期给予临床营养还与非转移性胃肠道癌症患者的生存改善相关，而同步化疗则未观察到益处。

营养不良在肿瘤患者中是一种高度普遍的状况[2–7,9]，特别是晚期癌症患者[9]。目前的文献显示，胃肠道癌症患者的营养不良患病率在30至60%之间[2,24–26]，而在某些特定癌症中可能显著更高（例如，胰腺癌患者中高达85%）[27]。因此，报告中营养不良诊断患者所占比例较低，很可能并不反映该状况的实际低患病率，而更可能是肿瘤患者营养评估实践不足所致。我们的研究结果与近期在意大利进行的一项调查相似，该调查显示仅有15%的住院癌症患者获得了营养咨询，且仅有26%的患者接受了肿瘤科医生提供的营养信息[28]，以及一项比利时研究的结果一致，该研究表明恶病质患者接受营养支持的比例非常低[29]。

癌症患者对营养管理的认识不足，这从接受临床营养的患者比例较低的情况中得到证实，与最近的一项多中心法国研究结果一致[2]。还值得注意的是，大多数接受临床营养的转移性患者并未接受早期治疗。考虑到这些证据和现有文献，我们可以推测，在肿瘤学领域，营养不良评估不足和临床营养使用不足并非仅仅是意大利特有的令人担忧的问题——而是一个应被视为欧洲层面广泛紧急情况的问题[30]。

应促进对肿瘤患者营养状况的治疗改善，因为营养不良与癌症多种结果中的负面预后因素之间的密切关联已有研究证实[1–6]。Caccialanza 等人最近的一项研究评估了早期每周给予食欲低下住院肿瘤患者补充性肠外营养（SPN）对一系列参数（包括身体成分）的影响。在无显著临床并发症的情况下，严格监测下的早期短期SPN使这些参数得到改善[6]。Chen 及同事的一项研究回顾性比较了在不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者中实施营养支持项目与常规护理在接受同步放化疗期间所产生的临床和经济益处。营养支持组在总缓解率、白蛋白生化指标以及住院时间方面均显著优于常规护理组[31]。Trestini 及同事的一项研究[1]评估了胰腺导管腺癌患者在化疗期间接受个体化营养咨询的预后价值，结果显示其是更好的总生存期的显著预测因子。

本研究存在一些局限性，主要包括分析的回顾性和描述性特征，且数据来源于行政理赔数据库。首先，此类数据库不提供根据全球营养不良领导倡议（GLIM）标准定义营养不良所需的临床信息；因此，营养不良患者可能被低估，因为仅识别了具有营养不良出院诊断的患者。然而，使用 ICD‐9‐CM编码识别营养不良在真实世界研究中已被可靠应用[32,33]。另一项局限性是缺乏关于所采用的特定类型营养支持的数据，以及有关治疗有效性、疾病严重程度、合并症和其他可能影响结果的相关临床结局指标等重要信息。转移性患者的营养不良诊断仅在特征期内进行检索，而未在随访期间进行，因此转移性患者中营养不良诊断的比例可能被低估。针对非转移性患者，评估早期与晚期营养支持对自癌症诊断以来生存期影响的分析，并未必然将每位患者的初次癌症诊断作为观察起点。

另一方面，本研究的主要优势在于所使用的综合性信息来源具有较高的可靠性。行政数据库代表了一种宝贵的记录和监测由意大利国家卫生服务（NHS）承担的消耗，因为这些数据提供了医疗环境中所提供服务的大部分信息。此外，在真实世界环境中，基于二次数据进行研究是评估重要结果的合适方法[34]。

这些 findings 凸显了迫切需要改进对肿瘤患者营养状况的评估，这与国际指南中关于常规筛查的呼吁和建议相一致。我们的分析表明，临床营养总体上以及早期临床营养治疗具有明显的益处，特别是在胃肠道癌症患者中，这类患者存在较高的营养不良风险。将我们的结果与现有文献进行综合评估表明，应在欧洲层面实施针对此问题的提高认识项目。