文献阅读TBS

Townes-Brocks Syndrome

Summary
唐斯-布洛克综合征(TBS)临床特征
  • 肛门闭锁(84%)
  • 耳朵发育不良87%;过度折叠的上螺旋耳前标记;常与感音神经性和/或传导性听力损伤相关[65%]。
  • 拇指畸形(89%;三指拇指,重复拇指(轴前多指),少有的拇指发育不全。
  • 肾损害(42%),包括终末期肾病(ESRD),可伴不伴有结构异常(轻度旋转不良、异位、马蹄肾、肾发育不全、多囊肾、膀胱外反流)。
  • 25%的人患有先天性心脏病
  • 足部畸形(52%;扁平足、重叠脚趾)。
  • 泌尿生殖系统畸形(36%)是常见的。
  • 大约10%的人有智力障碍
  • 罕见的特征包括虹膜缺损
  • Duane异常(Duane综合征,也称为Duane眼球后退综合征DRS,是一组眼外肌的异常,并引起异常眼球运动。 Duane综合征患者一眼或者双眼向外转(外转)或者向里转(内转)困难)
  • Arnold-Chiari畸形1型(小脑扁桃体下疝畸形是指小脑扁桃体下疝到椎管内或伴延髓和第四脑室延长下移,从而引起一系列症状;又称Arnold-ChiAri畸形。临床上又分三型:(1)轻型,仅小脑扁桃体下疝到椎管内。(2)重型,小脑扁桃体下疝到椎管内,并伴桥脑、延髓和第四脑室延长下移。(3)最重型,在重型基础上伴有腰脊椎裂和脊膜膨出,并发生梗阻性脑积水。主要临床表现有神经损害症状和颅内压增高症状。)
  • 生长迟缓
诊断检测

TBS的诊断基于临床表现;如果临床特征不确定,通过分子遗传学检测鉴定杂合的SALL1致病变异可以确定诊断。

管理
  • 治疗:肛门闭锁立即手术治疗;听力损失的早期治疗;手部严重畸形的外科手术;血透和肾移植治疗终末期肾病心脏病专家对先天性心脏缺陷的外科手术或内科治疗。
  • 监督:年度听力评估;对有或无肾脏异常的患者定期监测肾功能,即使初次检查时肾功能正常。
  • 应避免的药物/环境:引起肾脏或耳部毒性的药物。
遗传咨询

TBS是一种常染色体显性遗传。由新生致病变异引起的病例的比例估计为50%。由SALL1致病变异引起的TBS个体的每个孩子都有50%的机会遗传致病变异。如果在家庭中发现了致病变异,就有可能对高危妊娠进行产前诊断。

Molecular Genetics

Table A. Townes-Brocks Syndrome: Genes and Databases

Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus from OMIM; protein from UniProt.
For a description of databases (Locus Specific, HGMD, ClinVar)
Table B. OMIM Entries for Townes-Brocks Syndrome (View All in OMIM)

107480TOWNES-BROCKS SYNDROME 1; TBS1
602218SAL-LIKE 1; SALL1
Gene structure.

SALL1 occupies about 14.1 kb (start codon to stop codon). It contains four exons (all coding, two alternate first exons) and two introns. The genomic sequence is NC_000016.10.

Benign variants.

More than 29 different non-pathogenic polymorphisms are currently known [Böhm et al 2006].

Pathogenic variants.
  • All reported and confirmed pathogenic variants are truncating and located in exon 2 and intron 2 of the gene
  • 46 out of the 56 known SALL1 pathogenic variants (2013 data) were located between the coding regions for the glutamine-rich domain mediating SALL protein interactions and 65 bp 3’ of the coding region for the first double zinc finger domain, narrowing the SALL1 mutational hot spot region to a stretch of 802 bp within exon 2. 46个位于介导SALL蛋白相互作用的富谷氨酰胺结构域编码区和第一个双锌指结构域编码区3‘端65 bp区域 之间,将SALL1突变热点区缩小到第2外显子内802 bp的范围。
zinc finger
  • 一种常出现在DNA结合蛋白中的一种结构基元。是由一个含有大约30个氨基酸的环和一个与环上4个Cys2个Cys半胱氨酸2个His组氨酸配位的Zn2+构成,形成的结构像手指状。
  • 锌指结构指的是在很多蛋白中存在的一类具有指状结构的模体,这些具有锌指结构的蛋白大多都是与基因表达的调控有关的功能蛋白
  • 锌指结构的共同特征是通过肽链中氨基酸残基的特征基团与Zn2+的结合来稳定一种很短的,可自我折叠成“手指”形状的的多肽空间构型。
  • 锌指蛋白最初在非洲爪蟾的卵母细胞中发现,已知广泛分布在动物、植物和微生物中,人类基因组中可能有将近1%的序列编码的是含有锌指结构的蛋白质,目前人们已经清楚地知道锌指结构是识别特定碱基序列的一种普遍性转录因子结构,但大多数含有锌指结构蛋白质的确切功能以及他们是否具有其他方面的功能尚不清楚。
  • 锌指结构由一个α-螺旋两个反平行的β-折叠三个肽段组成。形似手指,具有结合锌离子的功能。锌指的N-端有一对半胱氨酸残基C-端有一对组氨酸残基,这四个残基在空间上形成一个洞穴,恰好容纳一个Zn离子,由于Zn离子可稳定模体中α-螺旋结构,致使此α-螺旋能镶嵌于DNA的大沟中,因此含锌指结构的蛋白质都能与DNA或RNA结合
Normal gene product

SALL1编码一个SAL型C2H2锌指蛋白,与果蝇spalt基因编码的SAL蛋白类似。它包含四个特征分布在蛋白质上的双锌指结构域。还有两个单锌指,一个在C2HC结构域的N端,和第二个双锌指上的C2H2结构域。SALL1严格存在于细胞核中;它与异染色质区域结合,并在中央区域的N端包含抑制域[Netzer et al . 2001, Netzer et al . 2006]。异位SHH可激活肢体csal1(与SALL1的鸡同源基因)的表达。然而,这种激活需要来自顶端外胚层脊的信号,涉及FGF4/8Wnt3aWnt7a [Farrell & Munsterberg 2000],表明csal1的表达受至少三种不同通路的控制。在斑马鱼中,SALL1同源基因sall1a受tbx5调控,fgf10和fgfr2在胸鳍后芽中的表达是必需的[Harvey & Logan 2006]。在小鼠中,发现Sall1通过定位于中心体周围异染色质而增强典型的Wnt信号通路[Sato et al . 2004]。

Abnormal gene product
  • 迄今为止,在TBS患者中检测到的所有SALL1致病变异(除了较大缺失)都导致了提前终止密码子。由于具有提前终止密码子转录本在大多数情况下会迅速降解,这些致病变异很可能通过SALL1单倍不足引起TBS [Hentze & Kulozik 1999, Maquat 2004]。SALL1单倍性不足参与人类TBS发病机制的证据来自最近在一个TBS家族中检测到整个SALL1编码区杂合子75 kb缺失[Borozdin et al . 2006]。
  • 然而,Sall1基因敲除小鼠显示,Sall1功能丧失不会导致影响肾脏以外组织的缺陷[Nishinakamura等,2001]。在小鼠Sall1中引入TBS致病变异导致TBS样表型,检测截断的Sall1蛋白指出了这些蛋白在TBS发病中的作用[Kiefer et al, 2003]。在斑马鱼中,sall1a功能的丧失导致肢体发育缺陷,而伴随的sall4抑制加剧这一缺陷[Harvey & Logan 2006]。
  • 将SALL1缺失或严重p.Arg276Ter致病变异的表型进行比较,发现75 kb缺失家族的畸形相对较轻[Borozdin et al . 2006]。因此,可能是SALL1缺失(即SALL1单倍不足)导致的表型比截断致病变异更温和。这需要带有提前停止密码子的突变SALL1转录本逃脱NMD通路,导致类似于在小鼠中检测到的截断蛋白。然而,在TBS患者的淋巴母细胞样细胞和羊水细胞中没有发现截断的SALL1蛋白[Kohlhase & Rauchman,未发表的数据],这可能是因为在成人(大脑和肾脏)中表达SALL1最强的组织无法进行研究。
  • Csal(鸡)和Sall(老鼠)蛋白可以通过所有已知的Sal蛋白中n -端富含谷氨酰胺结构域的介导相互作用。截断的Sall1/ csal1蛋白的表达在整个细胞中都可以检测到,而不局限于全长的Sall1。截断的Sall1可以与全长Sall蛋白相互作用,导致其从细胞核中移出[Kiefer et al . 2003, Sweetman et al . 2003]。
  • SALL1致病变异产生的等位基因位于外显子25’区域,编码具有强抑制活性没有中央抑制和异染色质定位域截断蛋白[Netzer et al . 2006]。尽管它们具有作为强转录抑制因子的潜力,这些蛋白可能不会定位于生理作用位点,而是与其他SAL蛋白结合,并将其从细胞核转移到细胞质。SALL1中进一步的**3’致病变异可能比5’致病变异导致更温和的表型**[Blanck et al . 2000, Botzenhart et al . 2005]。如果这些致病变异体导致蛋白质截断,包括抑制结构域和异染色质定位结构域,这些蛋白仍然可以定位于它们的作用位置,并有一些残留功能,这可以解释较温和的表型。
  • 发病机制的关键点似乎是异染色质位点功能性SALL1蛋白的正确剂量。一个等位基因的缺失会导致这个剂量减少50%。一个5'截断致病变异可能导致一个截断的蛋白质,它没有到达它的作用位点,此外,可能甚至从核中移除一些正常等位基因的全长蛋白质。因此,在大多数情况下,5'截断致病变异更严重的表型可能是由于作用位点功能蛋白的减少超过50%
  • 在斑马鱼中,sall4sall1a基因的组合抑制表明,这两个基因可能能够在某种程度上相互补偿。鉴于sall1a和sall4基因敲除对肢体发育的累加效应,目前尚不清楚人类TBS表型是否仅仅是由于SALL1功能的丧失造成的,还是由于假设截断的SALL1蛋白对其他SALL蛋白功能的影响。
  • As the interaction between truncated SALL1 and functional SALL1 or other SALL proteins and the relocalization of the functional proteins requires the presence of the evolutionarily conserved glutamine-rich region in the amino-terminal part of the truncated protein, the effect of the SALL1 pathogenic variants c.419delC and c.313delA, which would result in truncated proteins lacking the interaction domain, still needs to be explained, since the phenotypes associated with these pathogenic variants did not appear milder than the phenotypes resulting from other pathogenic variants [Kohlhase et al 1999, Botzenhart et al 2007].
  • Interestingly, 47 (82.5%) of 57 smaller pathogenic variants (2013 data) cluster within the 802-bp refined “hot spot region” between the coding sequence for the glutamine-rich domain and the coding sequence for the first double zinc finger, whereas only two pathogenic variants were found within the remaining 763 bp upstream in the coding region, and only six within the 2.4-kb coding region to the 3’ end. Therefore, the existence of truncated proteins in cells of persons with TBS would not be surprising. If it holds true that SALL1 single- nucleotide pathogenic variants lead to truncated SALL1 proteins with dominant-negative action, one could expect that all truncated proteins have at least slightly different characteristics. This could explain the considerable phenotypic variability observed in TBS.如果SALL1单核苷酸致病变异导致具有显性负作用的SALL1蛋白截断是正确的,我们可以预期所有截断的蛋白至少有略微不同的特征。这可以解释在TBS中观察到的相当大的表型变异。
评论
添加红包

请填写红包祝福语或标题

红包个数最小为10个

红包金额最低5元

当前余额3.43前往充值 >
需支付:10.00
成就一亿技术人!
领取后你会自动成为博主和红包主的粉丝 规则
hope_wisdom
发出的红包
实付
使用余额支付
点击重新获取
扫码支付
钱包余额 0

抵扣说明:

1.余额是钱包充值的虚拟货币,按照1:1的比例进行支付金额的抵扣。
2.余额无法直接购买下载,可以购买VIP、付费专栏及课程。

余额充值