Cervical Cancer mechanism

最新推荐文章于 2022-07-31 12:43:30 发布

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最新推荐文章于 2022-07-31 12:43:30 发布 · 488 阅读

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HPV感染通过E6和E7癌基因导致p53和pRB失活，引发细胞无限增生，促发宫颈癌。病毒整合影响宿主基因，如抑癌基因RAD51和ETS2功能失活，及癌基因NR4A2高表达，加速癌症进程。全基因组研究揭示了HPV阴性宫颈癌与HPV阳性宫颈癌的差异，以及APOBEC蛋白在突变中的作用。

HPV感染致癌机理

中国高危HPV型是16，18，52，58，33
在HPV整合的过程中，不仅会破坏病毒本身的基因组，宿主基因结构也会发生改变。
HPV整合时破坏了E2基因的开放阅读框（ORF），导致E2基因表达受抑，从而失去对HPV两个重要的癌基因E6和E7的表达调控，抑制p53和pRB的功能，使得宿主细胞凋亡失控，诱导细胞无限增生，转向恶性。而在某些HPV阳性的恶性肿瘤中，如头颈部鳞癌样本中E6和E7基因的表达水平并非都会增加，这就意味着癌变的发生也有可能来自宿主基因的改变。

HPV整合后宿主`抑癌基因`失活

病毒选择性地插入宿主基因中，同时伴随周期性的区域扩增、切除和重排，这些都会直接影响宿主基因
Loss of function of a tumor surpressor[抑癌基因被HPV整合]
Enhanced expression of an oncogene
1. Application of a nearby region(HPV integrated region，HPV区域附近amp时，原癌基因也amp)
2. Enhanced oncogene expression from viral promoters[hpv整合部分在上游，当作启动子]
3. Interchromosomal rearrangements leading to altered expression of genes in involved regions（染色体内部重组）
Parfenov等人发现原发性HNSCC肿瘤样本中抑癌基因RAD51（DNA修复相关基因）表达产物失去功能。进一步研究发现，HPV病毒整合位于宿主RAD51基因的8号内含子中，整合后8号内含子中约42kb的区域与病毒插入序列同时扩增28倍，扩增后破坏了RAD51原有的转录本，导致表达的蛋白失去活性（如图2）。而Ojesina等人发现多个宫颈癌样本中HPV16、HPV18和HPV52的整合位点也在RAD51基因中，病毒整合后RAD51基因表达产物失活，宿主基因组稳定性大大降低，促进癌症发生发展。
类似的功能失活的抑癌基因还有ETS2基因，虽然病毒整合后基因结构保持完整，拷贝数变化也不大，但整合位点附近的7号和8号外显子表达水平大幅下调，导致基因表达产物功能失活。这也是9号染色体上抑癌基因CD274功能失活的主要原因。

HPV整合可刺激宿主`癌基因`高表达

1，HPV整合插入宿主癌基因的上游，区域扩增时会纳入邻近区域的癌基因。2，宿主癌基因利用病毒的启动子增强表达。
癌基因NR4A2高表达就是其中的典型代表：该基因上游30Kb区域是HPV病毒的整合区，病毒基因及其邻近区域共75Kb为整合时的扩增区,而完整的NR4A2基因就在扩增区域中，病毒在整合中扩增284倍时，NR4A2基因的表达水平也提高了284倍。有趣的是该肿瘤样本中病毒的E6和E7表达水平比较低，也就意味着宿主癌基因高表达同样是肿瘤发生的重要原因（如图3）。Ojesina等人在宫颈癌样本中也有类似发现：FOXE1、PIM1（舌癌细胞）和MY3（宫颈癌样本）等癌基因同样存在高表达现象。

`宿主染色体重排`诱导癌症发生

Parfenov等人在HNSCC样本中发现HPV整合时，宿主的3号和13号染色体中整合位点邻近区域会发生重排（如图4）。重排过程中涉及的基因有3号染色体的TPRG1（肿瘤蛋白p63调节基因1）和TP63以及chr13的KLF5基因。研究发现在染色体重排过程中区域化扩增后，上述重排涉及的基因表达水平显著上升。这些基因中KLF5是调节细胞增殖的转录因子，可促进细胞的增殖；而TP63是鳞状细胞癌中重要的致癌基因，也是上皮细胞生长的转录因子。尽管目前对TPRG1的功能研究尚不透彻，但该基因的高表达同样可能与癌症的发生发展相关。