扩展连通性指纹（Extended Connectivity Fingerprints，ECFPs）原理介绍

一、简介

本文参考自ChemAxon的介绍。英文版在这里。细节部分与rdkit略有不同，但原理基本一致。

扩展连通性指纹（Extended-Connectivity Fingerprints，ECFPs）是一种圆形拓扑指纹，可用于分子表示、相似性搜索、构效关系建模。它在药物设计中有诸多应用，是最受欢迎的相似性比对工具。

二、应用

ECFPs是非常高效且流行的搜索工具，并有着广泛的应用。

ECFPs最早应用在高通量筛选（high-throughput screening，HTS）中，用于分析HTS中假阳性和假阴性先导物。此外，ECFPs也经常应用在基于配体的虚拟筛选中，用来判断化合物是否有活性。大量的实验结果表明，这种圆形拓扑指纹是效果最好的搜索工具之一。

在药物研究中，许多领域都涉及到相似性搜索，都用到了分子结构中蕴含的大量信息，例如化合物聚类，以及化合物库分析等。

除了相似性搜索，ECFPs也可以用来识别是否含有一个特定的子结构。因此，它也经常应用在QSAR和QSPR建模中（例如ADMET属性预测），并优化先导物性质。

三、特性

ECFPs的主要属性有如下几点：

• 它通过圆形原子邻域（circular atom neighborhoods）来表示分子结构
• 计算速度快
• 这些特征代表特定子结构的存在与否
• 没有经过预定义，可以表示大量不同的分子特性（包括立体化血信息）
• 它用来表示功能基团（functionality）的是否存在，对于分析分子活性至关重要
• 它的生成算法非常灵活，可以针对不同的场景，生成不同的指纹

四、与路径指纹的对比

基于路径的指纹（path-based fingerprints）广泛用于子结构搜索中预过滤（pre-filtering）。与这种指纹相反，ECFPs并不适合子结构搜索，而适合快速高效地筛选整个分子和进行相似性搜索。ECFPs可以为相似性搜索提供充分的结果，更接近药物化学家的需求。

五、表示方法

ECFPs在ChemAxon中有如下两种表示方式。

1.整数标识列（list of integer identifiers）

• ECFPs可以通过一组不定长的整数标识符来表示，这是最原始和最精确的表示方法。每个标识符代表了一个特定的子结构，更准确地说是分子里的一种圆形原子邻域。这种整数标识符是按升序排列。
• 这些标识符也可以被理解为是一个超大的虚拟比特串的索引。比特串中的每个位置表示一个特定子结构的特征。因为这个虚拟的比特串非常庞大且稀疏，所以它并没有被显式地存储，而是用代表比特串的索引来组成这个不定长的整数列表。由于技术原因，这种特征标识符存储为一种有符号的数值，因此是可正可负的。
• 默认情况下，在一个整数标识列中，每种标识符最多仅含一个（rdkit默认不会去重）。然而，在一些特定的场景下，也需要考虑某种标识符在分子中出现的频数，这种ECFPs的变体叫做ECFC。在ChemAxon的工具中，有一个参数控制是否统计频数，默认模式为不统计，统计时称为ECFC模式。