肝肠轴——看不见的Crosstalk

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肝肠轴——看不见的Crosstalk

文献导读

肠道菌群是指存在于宿主肠道内的微生物，它参与了宿主多种重要的生理作用，如影响机体的营养代谢、调节机体免疫系统的发育与成熟及抗菌作用，因此肠道菌群又被人称之为"被遗忘的器官"。随着科学技术的发展，人们逐渐意识到到肠道菌群与全身各个系统的疾病的发生发展都存在着密切的关联，从而提出一些像"肠脑轴"和"肠肝轴"等名词。

背景介绍

肠道微生物组的功能

据统计，定植于人体肠道内数量约是人体细胞数量的10倍，种类多达1000多种，大大超过了人体的基因组数量。婴儿在出生后，其肠道内开始有来自于外界环境中的微生物定植，随着年龄的增长，儿童体内的肠道菌群逐渐与成年人相似，并达到相对稳定的状态。宿主携带的肠道菌群其在体内发挥以下3个方面的作用：1.参与多种物质的营养代谢。其能产生一系列的催化酶参与膳食纤维、复杂的碳水化合物等物质的代谢，从而促进肠道吸收短链脂肪酸(SCFA)。肠道菌群也能够合成一些机体所需的营养物质，如叶酸、核黄素等维生素，并参与胆汁酸和外源性物质代谢。2.肠道菌群参与机体的先天性免疫应答和适应性免疫应答的发育和调节。此外，其还能够调节或影响不同类型免疫细胞的成熟及功能。(3)肠道菌群能够抵抗外来病原菌的侵袭。肠道菌群紧紧地黏附于肠上皮细胞，形成天然独特的生物黏膜屏障，可有效防止病原菌的入侵，且其产生的某些代谢产物如丁酸等能够帮助修复受损肠上皮细胞。截至目前，诸多CNS文献已经报道了肠道菌群失调会对我们的身体产生许多不良反应，促进了人类许多慢性和急性疾病。那么肠道菌群究竟是通过什么样的形式和手段来影响宿主的呢？其中有一种方式就是通过我们今天的主题：肝肠轴来实现的。

肝脏的功能

肝脏是人体重要的合成和解毒器官，同样也是参与人体免疫反应的免疫器官之一。肝脏拥有双重血液供应系统，不仅可以通过门体循环获得从肠道来源的细菌和毒素，来自肝动脉的富含抗原的血液可以通过肝窦被一系列抗原递呈细胞和淋巴细胞所获取，随即展开一系列复杂的免疫应答。而且，肝脏中富含天然的免疫细胞，包括自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞和星状细胞等，构成了复杂天然和获得性免疫应答。

肝肠轴

肝脏是能够分解代谢体内毒性物质并且阻止细菌的代谢产物(如胆汁酸)进入人体循环。肠道菌群在人体新陈代谢及生理机能中发挥重要的作用，而肠道菌群也可以产生一些物质影响到肝脏的功能。尤其在肠道菌群失调之后可以产生相关毒素物质并通过薄弱的肠道屏障进入肠肝循环中，从而加重肝脏疾病的进展，引起的疾病又称之为生态失调。

肝肠轴在肝脏疾病的重要性(此处以NAFLD为案例介绍)

越来越多的证据表明肠道细菌可以影响到肝脏相关疾病，微生物组成失调与肝脏中多种种疾病有关，如非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发展。比较NAFLD患者与健康人群的肠道菌群的细菌总数可以发现许多可能影响NAFLD的差异。例如，在NAFLD患者中的肠道菌群中常富集了一些代谢活动中更高效的菌群，这些细菌可以从食物中高效地获得能量。因此，这些细菌可能会导致肥胖，而这已被确定为NAFLD的主要危险因素。

但这种问题更多的会和细菌毒素密切联系，肠道菌群的失调不仅增加了它们从肠道中的释放量，而且还使得肠壁的渗透性更高。从而，使得更多的内毒素能够进入循环系统并到达通向肝脏的门静脉。肠道菌群紊乱还涉及到了一些与调节感染和损伤等炎症反应相关的微多蛋白复合物的产生缺陷。肠道微生物组的紊乱增强了炎症的破坏性，使得更多的细菌性内毒素能够到达肝脏。肠道菌群失调的另一个后果似乎是与乙醇产生相关的菌群增加。因此，尽管NAFLD包含“非酒精”这一术语，但这种疾病实际情况更为复杂，因为来自细菌的酒精仍可能在其中起作用。目前尚不清楚菌群生态失调会导致肝损伤的潜在机制。但肠道微生物群和NAFLD变化之间存在联系正在慢慢获得认可。

肝肠轴-从相关到因果

对于微生物组相关研究的一个关键问题是因果关系。一系列的动物实验提供了强有力的证据，即菌群生态失调是NAFLD的原因而不是结果。2013年，由法国Jouy-en-Josas的Micalis研究所的微生物学家Philippe Gérard 领导的研究人员将含有NAFLD小鼠肠道细菌的粪便移植到没有这种情况的小鼠体内，正常体重的受体小鼠继续发展NAFLD的症状。这些结果使研究人员得出两个主要结论：首先，肠道细菌确实可以促进NAFLD;第二，这种传播甚至可以在非肥胖的小鼠中发生。Gérard还参与了一项针对酒精相关肝病的研究，研究人员将患病人群的肠道细菌移植到健康小鼠体内。 该团队“复制了这种疾病”，表明肠道菌群与肝脏疾病之间存在关联。但是为了开发潜在的治疗方法，我们仍然需要进一步挖掘，去识别“好的和坏的”细菌。虽然许多研究记录了与健康人相比NAFLD患者肠道微生物群的差异，但研究之间的变化并不总是不一致的。然而，可以找到一些模式。例如，患有NAFLD的肥胖人群中来自Firmicutes门的细菌数量增加。然而，NAFLD进展为非酒精性脂肪肝炎（NASH）的人群中某些厚壁菌门的丰度较低，但来自Parabacteroides属的细菌丰度较高。这些关联性仍在探索中。另一个有趣的难题是，一些患有NAFLD或NASH的儿童和青少年表现出与成人不同的微生物变化模式。

鉴于肠道微生物群和NAFLD变化之间存在因果关系的证据，许多研究人员都在问为什么会发生这些变化，以及是否可以采取任何措施。这比仅通过不良饮食来解释它更复杂，但饮食是最重要的可改变因素。即使患者了解所需的作出的变化及其背后的原因，也很难让人们改变他们的饮食习惯。然而，Hekmatdoost认为有更多直接的干预选择。 我们可以给患者推荐益生菌补充剂，并且她还指出益生元补充剂的作用：促进益生菌补充剂中发现的有益细菌生长的饮食成分。 Hekmatdoost强调可溶性膳食纤维是一种有效的益生元物质，并且表明富含这种纤维的食物（包括豆类，水果和全谷物）的消费量也在逐渐增加。但支持NAFLD和NASH这些干预措施对人们的益处的证据还不够完整。

2013年，香港中文大学的Vincent Wong及其同事完成了一项概念验证研究，该研究使用益生菌治疗NASH患者。
他们发现其对病情有疗效。研究小组已经证明，从肠道进入肝脏的内毒素水平与NAFLD的严重程度有关。 Wong说，他现在正在进行一项随机对照试验，以测试粪便移植在肥胖人群中的有效性。他希望这项研究能够解析直接操纵肠道菌群的成分是否可以成为肥胖和NAFLD的有效治疗方法。2017年，沙特阿拉伯 Imam Abdulrahman Bin Faisal大学的Kamal Adel Amin和Hessah Mohammed Almuzafar研究了在大鼠饮食中添加
益生菌的效果。该补充剂可防止高脂肪和高蔗糖饮食的大鼠发生NAFLD。这一发现表明，益生菌补充剂可能为那些难以改变饮食的人提供希望。

思考

除了NAFLD之外，与肠道微生物相关的肝脏疾病有肝硬化，原发性硬化性胆管炎，酒精性肝病和原发性肝癌等。而往往肠道菌群与肝脏疾病往往互为因果。近年来，对于肠道菌群与肝脏疾病相关的研究越来越多，肠道菌群不仅影响肠道免疫，且对肝脏疾病的免疫同样有影响，但后者还需要进一步的深入研究。另一方面，肠道菌群受多种因素的影响，给其研究带来非常多困难。通过调控肝肠轴，将为临床提供新的诊疗思路与方向。

参考文献链接：

[1]: Gut–liver axis: Menace in the microbiota，DOI：10.1038/d41586-017-06924-3
[2]: Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice，DOI：10.1136/gutjnl-2012-303816
[3]: Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study，http://www.annalsofhepatology.com/revista/numeros/2013/12_132_v12n2_2013_TreatmentNonalcoholic.pdf
[4]:Probiotic mixture improves fatty liver disease by virtue of its action on lipid profiles, leptin, and inflammatory biomarkers, DOI:10.1186/s12906-016-1540-z
[5]:Gut–liver axis, nutrition, and non-alcoholic fatty liver disease, https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2015.06.023

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