Translational Psychiatry：重度抑郁症的异常静息态共激活网络动态

最新推荐文章于 2025-04-06 22:32:11 发布

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1 研究背景

2 数据分析

2.1 被试数据

2.2 基于ROI的CAP分析（使用自定义代码在MATLAB R2016a中运行）

2.3 SVM（使用Python包scikit-learn运行）

1 研究背景

重度抑郁症（MDD）是世界上最常见的精神疾病之一，利用功能磁共振成像（fMRI）对神经元活动进行无创测量已成为研究重度抑郁症等精神疾病的病理生理基础的一种有用方式，这些功能磁共振研究都假设在整个扫描过程中，大脑区域之间的相互作用是暂时静止的。动态功能连接（FC）的研究有可能为大脑网络如何随着时间的推移而变化提供新的见解。动态FC在MDD患者中被广泛探讨,大量动态FC研究采用滑动窗口方法，其结果取决于窗口的形状和大小，具有较低的重测信度，无法检测相邻两个窗口或连续窗口内的突变。为了解决上述限制，已经开发了许多方法，包括动态条件相关（DCC）方法和共激活模式（CAP）分析。与基于模型的DCC分析不同，CAP是数据驱动的，依赖于很少的模型假设，并且时间效率高。CAP方法已被应用于MDD患者的脑动态研究，然而，在这些研究中，默认模式网络（DMN）的动态特性是不一致的。

2024年，Translational Psychiatry（IF=5.8）发表了一篇题为“Aberrant resting-state co-activation network dynamics in major depressive disorder”的文章。该研究主要采用CAP方法研究来自多个中心的大型MDD队列（n=436）中脑功能活动的动态波动，对复发性MDD患者和首次发作且未接受药物治疗（first-episode drug-naïve, FEDN）MDD患者进行亚组分析，并使用支持向量机（SVM）评估将其动态特性用于MDD诊断的可行性。

2 数据分析

2.1 被试数据

数据来源于DIRECT Consortium的REST-meta-MDD项目，所有MDD患者均根据精神障碍统计手册（Statistical Manual of Mental Disorder，DSM-IV）或国际疾病分类（International Classiﬁcation of Disease）进行医院诊断。最终纳入了来自6个地点的436名受试者，其中包括215名健康对照组和221名重度抑郁症患者。在fMRI扫描数据上，每个受试者包括240个时间点，重复时间（TR）为2000毫秒。MDD患者被进一步分为亚组，包括来自4个地点的43名FEDN MDD患者和100名复发性MDD患者。采用17项汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）对MDD患者的抑郁严重程度进行评估。

2.2 基于ROI的CAP分析（使用自定义代码在MATLAB R2016a中运行）

①使用DPARSF进行fMRI数据预处理。②使用AAL图谱从116个ROI提取fMRI信号，将116个ROI分配到6个网络，包括注意网络（ATN）、DMN、感觉运动网络（SMN）、视觉网络（VN）、亚皮层网络（SCN）和小脑网络（CN）。③将从116个ROI中提取的时间序列转换为z分数。④为了确定最优聚类数量k值，使用elbow标准等有效性指数评估不同k值的聚类性能，发现效果不佳，因此参考以往研究将k值确定为7。⑤使用k-means的聚类方法（1减去帧之间的皮尔逊相关系数作为聚类距离度量，500次迭代，随机初始化重复5次）执行聚类。⑥通过平均所有受试者的空间图谱生成各个聚类的Z统计量CAP图。

采用两种方法确定七个CAP中主导的网络：①通过计算每个网络内ROIs的绝对Z统计量（Z > 1.96）之和占所有ROIs的绝对Z统计量之和的比例，来确定CAP属于哪个网络。②构建一个7k×116ROI的激活矩阵，其中每个ROI的绝对Z统计量（Z > 1.96）乘以相应的网络masks（116ROI×6网络），分别计算正网络和负网络。7个CAP所属网络如下，其中+表示激活状态，-表示去激活状态：CAP1（SCN）包括SCN的激活和去激活状态， CAP2（DMN+）特征为DMN的激活， CAP3（SCN--CN-）包括SCN和CN的去激活状态， CAP4（SCN+）主要与SCN的激活状态重叠， CAP5（联合网络）包含CN、ATN、SMN和VN， CAP6（ATN+）主要由ATN的激活状态主导，CAP7（DMN--ATN-）包括DMN和ATN的去激活状态。

为了提供CAP时间特性的丰富表征，使用4种指标量化MDD动态。4种CAP指标具体如下：①停留时间（dwell time）：整个时间序列在特定CAP中花费的时间量。更长的停留时间意味着受试者在CAP中停留的连续时间点更长，并表现出网络动态降低。②发生率（occurrence rate）：特定CAP发生的次数除以CAP发生的总数。更高的发生率意味着更高的网络可变性。③转移概率矩阵（transition probability matrix）：从某一CAP切换到另一CAP的概率。在转移概率矩阵中，对角矩阵的值表示在一定CAP内切换的概率，即持续概率。转移概率的增加反映了更高的网络动态性。④马尔可夫轨迹的熵（Entropy of Markov Trajectories）：用转移概率矩阵度量马尔可夫链的熵。熵越小，从一个CAP到另一个CAP的转换越确定，这意味着转换的可变性越小，目标CAP更容易到达。

对4种CAP指标进行可重复性分析：①考察k = 6或k = 8是否会影响MDD中动态属性的整体趋势。②使用基于结构的图谱（Harvard-Oxford structure parcellation）或功能图谱（Craddock functional parcellation）构建大脑动态。③预处理步骤中进行或不进行全局信号回归。在上述三种情况下，对4种CAP指标的可重复性进行了评估，测试结果的稳健性。

2.3 SVM（使用Python包scikit-learn运行）

①应用嵌套交叉验证（CV）策略进行模型验证，评估模型的泛化能力。②所有特征都通过z分数归一化独立地标准化到正态分布，均值和标准差从训练集学习得到，然后应用到测试集上。③用曲线下面积（Area Under Curve, AUC）、准确率（Accuracy, Acc）、敏感性（Sensitivity, Sen）、F1分数（F1 score）、阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）、阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）评估对HC和MDD、MDD各亚组的分类性能。④使用基于网格搜索的算法来优化SVM的超参数。

3 主要结果

3.1 停留时间和发生率

使用双样本t检验考察MDD患者与健康对照组CAP停留时间的统计学差异，并进行FDR校正。结果显示相比于健康对照组，MDD患者在CAP1（SCN）、CAP2（DMN+）和CAP7（DMN--ATN-）的停留时间显著减少，在CAP3（SCN--CN-）、CAP5（联合网络）和CAP6（ATN+）的停留时间显著增加。

图1 MDD患者和健康对照组CAP停留时间的比较

注：* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001， **** p < 0.0001

使用双样本t检验考察MDD患者与健康对照组动态CAP发生率的统计学差异，并进行FDR校正。结果显示相比于健康对照组，MDD患者CAP1（SCN）的发生率显著降低，CAP7（DMN--ATN-）的发生率显著增加。

图2 MDD患者和健康对照组CAP发生率的比较

注：* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001， **** p < 0.0001

使用皮尔逊相关评估停留时间与抑郁症严重程度（HAMD量表评分）的相关性。结果显示CAP3（SCN--CN-）的停留时间与抑郁症严重程度呈强正相关（r = 0.1715, P = 0.0107），CAP4（SCN+）的停留时间与抑郁症严重程度呈负相关（r = -0.1882, P = 0.0050）。

3.2 转移概率矩阵和马尔可夫轨迹的熵

使用双样本t检验对MDD患者和健康对照组的CAP转移概率矩阵进行比较，并进行FDR校正。结果显示与健康对照组相比，MDD患者在CAP1（SCN）、CAP2（DMN+）和CAP7（DMN--ATN-）内的持续概率显著降低，在CAP5（联合网络）和CAP6（ATN+）内的持续概率增加。

与健康对照组相比，MDD患者从CAP1到CAP2、CAP3和CAP7，从CAP2到CAP1、CAP3、CAP6和CAP7，从CAP3到CAP1，以及从CAP7到CAP3、CAP4、CAP5和CAP6的转移概率显著增加，从CAP3到CAP5和CAP6，从CAP4到CAP1和CAP3，从CAP5到CAP1、CAP2和CAP6，从CAP6到CAP3、CAP4和CAP7，以及从CAP7到CAP1的转移概率显著减弱。

图3 CAP之间的转移概率矩阵

注：对角线表示持续概率，红色矩形表示健康对照组从一种CAP转变为另一种的概率大于MDD患者，蓝色矩形相反，* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001， **** p < 0.0001

使用皮尔逊相关进行CAP转移概率和抑郁症严重程度（HAMD量表评分）间的相关性分析，并进行FDR校正。结果显示从CAP1（SCN）到CAP3（SCN--CN-）、CAP4（SCN+）到CAP2（DMN+）、CAP5（联合网络）到CAP6（ATN+）的转移概率与抑郁症严重程度呈显著正相关。从CAP1（SCN）到CAP6（ATN+）、CAP7（DMN--ATN-）到CAP4（SCN+）的转移概率与抑郁症严重程度呈显著负相关。

图4 CAP转移概率和HAMD量表的相关

注：* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001， **** p < 0.0001

使用双样本t检验对MDD患者和健康对照组的马尔可夫轨迹的熵进行比较，并进行FDR校正。结果显示健康对照组中，从其他CAP到CAP7（DMN--ATN-）的马尔可夫轨迹的熵显著高于MDD患者，表明MDD患者从其他CAP到CAP7的轨迹更易于访问。与健康对照组相比，MDD患者的CAP1（SCN）、CAP2（DMN+）和CAP7（DMN--ATN-）的马尔可夫轨迹的熵显著降低，而CAP3（SCN--CN-）、CAP5（联合网络）和CAP6（ATN+）的马尔可夫轨迹的熵显著增加。

图5 CAP之间的马尔可夫轨迹矩阵

使用皮尔逊相关进行马尔可夫轨迹的熵和抑郁症严重程度（HAMD量表评分）间的相关性分析，并进行FDR校正。结果显示从CAP2（DMN+）到CAP4（SCN+）、CAP3（SCN--CN-）到CAP4（SCN+）、CAP4（SCN+）、CAP6（ATN+）到CAP4（SCN+）、CAP7（DMN--ATN-）到CAP4（SCN+）的马尔可夫轨迹的熵与抑郁症严重程度呈显著正相关，从CAP1（SCN）到CAP3（SCN--CN-）、CAP3（SCN--CN-）、CAP7（DMN--ATN-）到CAP3（SCN--CN-）到的马尔可夫轨迹的熵与抑郁症严重程度呈显著负相关。

图6 CAP马尔可夫轨迹的熵和HAMD量表的相关

注：* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001， **** p < 0.0001

3.3 MDD亚组分析

使用双样本t检验对MDD各亚组和健康对照组的CAP停留时间和发生率进行两两比较，并进行FDR校正。结果显示与健康对照组相比，FEDN MDD患者在CAP1（SCN）和CAP7（DMN--ATN-）的停留时间显著降低，在CAP6（ATN+）的停留时间显著增加，两者发生率没有显著差别。除了在CAP3（SCN--CN-）中与健康对照组没有显著差异以外，复发性MDD患者与健康对照组相比在停留时间上与所有MDD患者汇总的结果一致。与健康对照组相比，复发性MDD患者CAP6（ATN+）的发生率显著降低，CAP7（DMN--ATN-）的发生率显著增加。

图7 MDD各亚组和健康对照组的CAP停留时间和发生率的比较

注：* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001， **** p < 0.0001

使用双样本t检验对MDD各亚组和健康对照组的CAP转移概率矩阵进行两两比较，并进行FDR校正。结果显示除了在CAP2（DMN+）中与健康对照组没有显著差异，FEDN MDD患者与健康对照组相比的持续概率结果与所有MDD患者汇总的结果相似，复发性MDD患者与健康对照组相比的持续概率结果与所有MDD患者汇总的结果一致。与FEDN MDD患者相比，复发性MDD的CAP3（SCN--CN-）持续概率显著较低。

FEDN MDD患者中，与健康对照组相比，从CAP1（SCN）到CAP3（SCN--CN-），从CAP4（SCN+）到CAP5（联合网络），从CAP7（DMN--ATN-）到CAP6（ATN+）的转移概率显著增加，从CAP2（DMN+）到CAP4（SCN+）和从CAP5（联合网络）到CAP7（DMN--ATN-）的转移概率显著减少。复发性MDD患者与健康对照组相比显示出与MDD患者相似的转移概率结果。与FEDN MDD患者相比，复发性MDD患者从CAP6（ATN+）到CAP3（SCN--CN-）的转移概率显著较低。

图8 MDD各亚组和健康对照组的CAP转移概率矩阵的比较

使用双样本t检验对MDD各亚组和健康对照组的马尔可夫轨迹矩阵进行两两比较，并进行FDR校正。结果显示在FEDN MDD患者中，与健康对照组相比，CAP1（SCN）和CAP7（DMN--ATN-）内的马尔可夫轨迹的熵显著降低，CAP6（ATN+）内以及CAP7（DMN--ATN-）和CAP6（ATN+）之间的马尔可夫轨迹的熵显著增加。复发性MDD患者与健康对照组相比，除了在CAP3（SCN--CN-）内两者没有显著差异，其他结果与所有MDD患者汇总的结果一致。FEDN MDD患者与复发性MDD患者相比，马尔可夫轨迹的熵没有显著差异。

图9 MDD各亚组和健康对照组的马尔可夫轨迹矩阵的比较

3.4 SVM分析

使用支持向量机（SVM）分类器结合停留时间、发生率、转移概率矩阵和马尔可夫轨迹的熵，对MDD、MDD各亚组与健康对照组进行分类并评估分类性能。结果显示区分MDD患者与健康对照组的平均准确率为84.69%，AUC为0.93。区分FEDN MDD患者与健康对照组的平均准确率为76.77%，AUC为0.82。区分复发性MDD患者与健康对照组的平均准确率为88.10%，AUC为0.92。区分FEDN MDD患者与复发性MDD患者的平均准确率为72.14%，AUC为0.71。四种分类的平均AUC值分别为0.93、0.82、0.92和0.71。

图10 四种分类器的准确率和AUC分布

4 研究结论

该研究采用CAP方法分析了MDD的时空动态，并利用SVM进行个体诊断，得出如下结论：（1）在MDD队列中识别出七个CAP，包括CAP1（SCN）、CAP2（DMN+）、CAP3（SCN--CN-）、CAP4（SCN+）、CAP5（联合网络）、CAP6（ATN+）和CAP7（DMN--ATN-）。（2）MDD患者显示出在多个CAP中的异常动态特性。其中，与健康对照组相比，MDD患者被发现在激活的DMN和去激活的DMN-ATN中停留时间更短，持续概率更低。此外，在MDD患者中，去激活的DMN-ATN发生率更高，并且比健康对照组更频繁地从这两种CAP之一转换到另一种CAP。这些结果表明，在MDD患者中，DMN的共激活或去激活在时间上是不稳定的。（3）去激活的DMN-ATN作为一个吸引子，在MDD和复发性MDD患者中比健康对照组更容易被访问，FEDN MDD患者和复发性MDD患者之间也观察到了类似的趋势。还没有研究应用马尔可夫轨迹熵在CAP方法中研究MDD，因此这一发现是新颖的，并进一步证实了DMN的高度变异性可能会夸大内在的自我参照思维，从而引发MDD。（4）特定CAP的动态特性与HAMD量表评分相关联，这些发现证实了SCN、CN、ATN和DMN的动态度量可以指示抑郁症严重程度。（5）SVM显示，时间变化的特性能够以84.69%的准确率区分MDD患者和健康对照组，这意味着这些时间变化的特性可能被用作MDD的可靠生物标志物。

5 总结

研究揭示了共激活模式（CAP）方法测量的重度抑郁症（MDD）患者表现出异常且稳健的时间动态，为理解MDD患者潜在的神经机制提供了新的视角。相关的静息态共激活网络包括SCN、激活的DMN、去激活的SCN-CN、激活的SCN、一个联合网络、激活的ATN和去激活的DMN-ATN。部分网络的一些动态特性与抑郁严重程度有关。在首次发作且未接受药物治疗（FEDN）和复发性MDD患者中发现去激活的DMN-ATN异常波动。此外，时间动态指标在区分MDD患者、FEDN和复发性MDD患者与健康对照方面显示出预测价值，表明时间动态可能作为诊断和未来临床治疗MDD的有价值的神经影像学生物标志物。

END

参考文献：

An, Z., Tang, K., Xie, Y., Tong, C., Liu, J., Tao, Q., & Feng, Y. (2024). Aberrant resting-state co-activation network dynamics in major depressive disorder.
Translational Psychiatry, 14(1), 1.