目录
3.2 极端功能连接与认知术语和临床特征的关系
3.3 极端功能连接揭示了两种强大的MDD亚型，与健康对照相比，它们具有截然不同的功能连接异常
3.4 鉴定出的亚型显著提高了病例-对照的可辨性
简要总结
通过静息态功能磁共振成像（rsfMRI）技术，基于大样本多中心数据，揭示了重度抑郁症（MDD）的两种神经生物学亚型。结果发现，MDD存在两种功能连接模式相反的神经亚型，其临床表型相似但脑网络异常截然不同。这一发现为理解MDD异质性和开发靶向干预策略提供了新方向。
摘要
现代神经影像学研究已经认识到，重度抑郁症（MDD）是一种连接体障碍，其特征是大尺度脑网络功能连接的改变。然而，临床异质性，可能源于不同的神经生物学障碍，使标准组比较方法的结果复杂化。这种可变性推动了使用客观神经影像学标记物寻找MDD亚型。这项研究利用1276名MDD患者和1104名匹配健康对照者的rsfMRI大型多站点数据集，从个体水平的功能连接异常中识别潜在的MDD亚型。个体水平的极端功能连接，通过与使用耐受性间隔的健康对照的标准范围进行比较来确定，用于识别MDD的生物学亚型。研究发现了视觉网络与额顶叶网络、默认模式网络与腹侧注意网络之间的一系列极端功能连接，其关键区域位于前扣带皮层、双侧眶额叶皮层和边缘上回。在重度抑郁症患者中，这些极端的功能连接与发病年龄和奖励相关过程有关。利用这些特征，确定了两种与健康对照相比具有不同功能连接异常模式的亚型。当综合考虑所有患者时，没有发现显著差异。这些亚型显著增强了病例-对照的可判别性，并在亚型之间表现出较强的内部可判别性。此外，这些亚型在不同的参数、研究站点和未经治疗的患者中是可重复的。这些发现为MDD的分类提供了新的见解，并对MDD的诊断和治疗具有潜在的意义。
1 引言
重度抑郁症（MDD）是一种全球普遍存在的精神疾病，其特征是持续的情绪低落、快感缺乏和能量下降，可能导致自杀等严重后果。重度抑郁症患者在症状、疾病进展和治疗反应方面表现出相当大的可变性，可能是由不同的神经生物学异常驱动的。这种临床异质性对理解和治疗重度抑郁症提出了重大挑战。在广泛的MDD临床诊断中识别更多生物学上同质的亚型可能有助于解开这种复杂性，最终改善诊断和治疗。在临床实践中，精神科医生经常根据症状特征将重度抑郁症患者分为不同的亚型。尽管取得了巨大的成功，但临床表型可能是由不同的潜在生物学机制引起的，并以复杂的方式与神经过程相互作用。另一种方法是使用客观神经成像生物标志物来识别神经生理亚型。
静息态功能磁共振成像（rsfMRI）是检测临床人群功能组织改变的有力工具。功能连通性，通过MRI信号的自发波动来测量，为理解人类行为的各个方面提供了一个框架。先前的rsfMRI研究表明，重度抑郁症与额纹状体和边缘网络功能障碍和功能连接异常有关，这与啮齿动物慢性应激模型的研究结果一致。不同MDD亚型的患者表现出不同的功能连接异常模式，因此这些特征已被用于识别神经精神疾病中新的神经生物学亚型。然而，在识别基于神经影像学的重度抑郁症亚型方面仍然存在一些挑战。首先，提取最能捕捉MDD的异质神经生物学特征的特征仍然很困难。群体水平的神经影像学结果通常代表“普通患者”，缺少重要的个体水平变异性。个体水平的行为异常与受试者水平的神经影像学特征的关系比群体水平的更为密切。然而，从个体层面对MDD异常功能连通性的研究却很少。其次，许多研究集中在样本量有限的MDD亚组，如未治疗、首发和年龄特异性MDD患者。为了可靠的生物学亚型鉴定，包括更广泛的临床样本是至关重要的。第三，大多数已确定的亚型没有在独立的数据集中得到验证，这给它们的可重复性留下了问题。
为了解决这些问题，本研究旨在使用容忍区间（tolerance interval）的方法，从个体水平功能连接异常中识别MDD亚型。容差区间是一种统计度量，用于估计包含具有一定置信度的总体的特定比例的范围。该方法已被用于推断相对于参考人群的个体异常。我们使用健康对照构建了以包为单位的功能连接耐受间隔，并在重度抑郁症患者中确定了个体水平的极端功能连接概况。这些特征被用来识别具有不同异常模式的MDD亚型。同时还评估了这些亚型的再现性和敏感性，使用了子样本验证、排除特定研究站点的验证、不同的参数设置和仅限于未经治疗的患者的分析。最后，我们评估了这些亚型是否可以提高病例与健康对照之间的区分能力。
2 材料与方法
2.1 成像数据集及预处理
本研究数据集来自REST-meta-MDD联盟（http://rfmri.org/RESTmeta-MDD）。这些数据包括来自25个研究点的rsfMRI数据，包括1276例MDD患者（平均年龄：36.23±21.38岁，女性63.71%）和1104例hc患者（平均年龄：36.15±24.55岁，女性58.06%）。所有地点的数据收集都获得了当地研究伦理委员会的伦理批准。MDD的诊断由经验丰富的精神科医生根据DSM-IV标准进行，症状严重程度使用汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）]进行评估。MDD队列包括538例首发患者、282例复发患者、447例首次用药患者和408例接受治疗的患者（表1）。
表1 参与者的人口学和临床信息
MDD重性抑郁障碍，hc健康对照，HAMD汉密尔顿抑郁评定量表，FD逐帧位移；双尾双样本t检验；bChi-square测试
2.2 功能连接特性和协调性
功能网络通过计算区域信号间的Pearson相关系数构建，结果转换为FisherZ分数，生成200×200功能连接矩阵。为消除多站点数据采集的异质性，采用Combat方法进行标准化。
2.3 识别MDD中的极端功能连接
①容忍区间估计：通过R语言“tolerance”包估计健康对照的非参数双侧容忍区间（90%容忍比例，10%置信水平）。超出该范围的个体功能连接被标记为极端。②富集分析：通过超几何累积分布函数进行富集分析，筛选MDD患者中显著富集的连接。重复100次子采样（每次随机选择90%患者），计算一致性率（>95%的连接被定义为极端功能连接）。同时，通过双样本t检验识别组水平异常连接。
2.4 极端功能连接与认知术语和临床特征的关系
通过Neurosynth数据库进行功能富集分析，将极端功能连接与认知过程（如奖赏、动机、疼痛）关联。通过线性回归模型分析极端功能连接与临床特征（如症状严重度、病程、发病年龄）的关系。
2.5 使用极端功能连接检测MDD亚型
使用SigClust检验聚类显著性，通过K-means算法（欧氏距离）对患者分类。通过子样本验证和排除特定研究站点的验证来评估聚类结果的稳定性。
2.6 描述亚型
通过t检验或卡方检验比较亚型的人口学和临床变量（如性别、年龄、病程）。使用双样本t检验评估每个亚型相对于健康对照的功能连接异常。
2.7 检查亚型在病例-对照可辨别性中的效用
使用线性支持向量机（SVM）以极端功能连接为特征，通过100×10折交叉验证评估分类性能。
2.8 可重复性和疾病特异性分析
调整一致性率阈值（90%）、验证未治疗患者亚型、分析精神分裂症（COBRE数据集）以检验极端功能连接模式是否特定于MDD。
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3 结果
3.1 极端功能连接的识别
MDD患者的极端功能连接数量差异显著，范围从1604到18825。556条连接的一致性率>95%，这些极端功能连接主要分布于视觉网络与额顶网络、默认模式网络与腹侧注意网络之间，关键节点为前扣带回、双侧眶额皮层和缘上回。t检验识别出1276条异常连接（图1）。
图1重度抑郁症患者的极端功能连接
A特性的一致性。这些线表示在重度抑郁症患者中被识别为异常的特征。B基于容差区间法（TI-based）的网络级和节点级特征分布。数字表示选择的特征在每个网络社区内的数量，节点级分布反映了选择的特征的节点度。C基于两样本t检验的网络级和节点级特征分布（t-test based）。注：VN，视觉网络；SMN：感觉运动网络；DAN，背侧注意网络；腹侧注意网络；Lim，边缘网络；FPN，额顶叶网络；DMN，默认模式网络。
3.2 极端功能连接与认知术语和临床特征的关系
功能富集分析显示，极端连接与奖赏、动机和疼痛相关。极端连接与发病年龄显著相关。
3.3 极端功能连接揭示了两种强大的MDD亚型，与健康对照相比，它们具有截然不同的功能连接异常
聚类分析支持2亚型模型（亚型1：394例；亚型2：882例）。亚型1表现为视觉网络与额顶/默认/腹侧注意网络间连接增强，节点异常集中于中扣带回、双侧纹状体和颞中回；亚型2则表现为相同网络间连接减弱，节点异常集中于前/中扣带回、颞上/中回（图2）。亚型间人口学和临床特征无显著差异（表2）。
图2已确定的MDD亚型的网络和节点水平异常
A .聚类集成投票技术将2聚类解决方案确定为整个MDD样本的最优选择（用红色星号表示）。B亚型1的网络和节点级异常。C亚型2的网络和节点级异常。
表2 确定的重度抑郁症亚型的人口学和临床信息
平均FD，平均逐帧位移；汉密尔顿抑郁评定量表；双尾双样本t检验；bChi-square测试
3.4 鉴定出的亚型显著提高了病例-对照的可辨性
基于亚型的SVM分类准确率显著高于整体患者（亚型1 vs 对照：71.66%；亚型2 vs 对照：63.26%；图3）。
图3分类模型的性能
A：使用所有患者和确定的亚型的分类准确性和模型的比较。亚型1和亚型2模型性能结果如B和C所示。
3.5 重现性和疾病特异性分析结果
调整一致性率阈值（90%）和未治疗患者验证均支持亚型稳定性。精神分裂症患者的极端连接分布与MDD显著不同（图4），表明本研究发现具有疾病特异性。
图4精神分裂症患者的极端功能连接
A：特性的一致性。这些线代表了精神分裂症患者被认为是异常的特征。B：基于容差区间法（TI-based）的网络级和节点级特征分布。数字表示选择的特征在每个网络社区内的数量，节点级分布反映了选择的特征的节点度。C基于两样本t检验的网络级和节点级特征分布（t-test based）。注：VN，视觉网络；SMN：感觉运动网络；DAN，背侧注意网络；腹侧注意网络；Lim，边缘网络；FPN，额顶叶网络；DMN，默认模式网络。
4 讨论
我们确定了两种强大的MDD亚型，每种亚型都以不同的功能连接异常模式为特征。尽管大脑连通性存在这些差异，但这两种亚型具有相似的人口统计学和临床特征。具体来说，亚型1的患者表现出视觉网络与额顶叶、DMN和腹侧注意网络之间的功能连通性增加，在中扣带回、双侧纹状体和中颞回中有突出的节点。相比之下，亚型2患者表现出视觉网络与相同区域之间的连通性下降。这些亚型显著增强了病例对照的分化，并在亚型之间表现出高度的可区分性。此外，敏感性和特异性分析证实了这些亚型的可重复性和稳健性，表明与精神分裂症相比，用于亚型鉴定的极端连接模式仅适用于重度抑郁症。
越来越多的研究旨在确定个体水平的神经影像学异常，承认重度抑郁症患者神经影像学特征的显著异质性。先前的研究表明，群体水平的神经影像学结果，本质上反映了一个“普通患者”，只捕获了一小部分患者，往往忽略了重要的个体间异质性。已经提出了几种方法来研究结构和功能神经影像学指标的个体化异常，如灰质形态和结构协方差。然而，关注主体层面异常功能连接的研究，特别是在重度抑郁症中，仍然很少。在这项研究中，我们采用了一种新的方法，即公差区间，它不需要预定义的兴趣区域，复杂的模型或预设参数。这种方法使我们能够识别重度抑郁症患者的主体水平功能连接异常。我们发现视觉网络与额顶叶、DMN和腹侧注意网络之间的极端功能连接集中 关键淋巴结包括ACC、眶额皮质和边缘上回。这些连接与包括奖励、动机和疼痛在内的认知过程密切相关，并与MDD的发病年龄有关 发病年龄一直被认为是临床异质性的一个已知来源，也是导致先前神经影像学研究结果相互矛盾的一个因素。为了进行比较，我们还使用了传统的群体水平方法来识别异常功能连接，该方法与使用容差区间方法识别的极端连接产生了明显的空间分布。此外，基于容忍区间法的分型比基于组级特征的分型显示出更稳定的MDD亚型。
利用极端的功能连接，我们揭示了两种强大的MDD亚型，它们具有相反的功能连接异常模式。亚型1总体上表现出显著增加的功能连通性，而亚型2患者总体上表现出功能连通性下降。这些发现与重度抑郁症功能性连接体的高被试间变异性的报道一致，并可能解释先前关于DMN改变的研究中的差异。此外，确定的亚型挑战了MDD中低连通性的流行理论，并为超连通性的报道提供了清晰的信息。当将所有患者放在一起考虑时，没有观察到显著差异，强调了分型在揭示隐藏的功能连接模式方面的重要性，而传统的病例对照比较可能忽略了这一点。与基于症状的亚型（通常表现出重叠异常）不同，我们确定的亚型尽管具有相似的临床特征，但仍表现出明显的神经影像学差异 这一发现与之前的神经影像学研究一致，这些研究也报道了基于神经影像学的亚型存在明显的结构和功能异常，而标准临床测量没有相应的差异。研究结果表明，这些亚型可能反映了MDD的基本大脑差异，这些差异没有被传统的临床标准所捕获，并且可能尚未发现临床意义。功能富集分析表明，这些亚型之间的奖励相关过程可能有所不同，这一假设值得进一步探索。此外，确定的亚型显著增强了病例对照的区别，并为神经影像学表型的主体间变异性提供了新的见解。
这是第一个基于大型多站点神经成像数据集，利用个体水平的功能连接异常来识别MDD亚型的研究。可重复性和敏感性分析证实，这些亚型在不同的验证方法中都是稳健的，包括子抽样、排除特定研究站点的验证、不同的一致性率和用药状态。此外，疾病特异性分析表明，极端功能连接的空间模式是MDD特有的，将其与精神分裂症区分开来。
这项研究有几个局限性。首先，只分析了横截面数据，这引起了对稳定性的质疑。随着时间的推移确定了亚型。需要进行纵向研究来证实我们研究结果的稳健性，并探索亚型对治疗和疾病进展的反应。其次，有限的临床数据使我们无法检查亚型之间的其他潜在差异，例如与奖励处理相关的差异。未来的研究应旨在收集更全面的临床数据，以更好地表征亚型。第三，包括吸烟和饮酒在内的混杂因素对研究结果的影响有待进一步调查。最后，仅包括无共病精神障碍的患者，因此共病对已确定亚型的影响仍未探索。
总之，本研究证明了个体水平的功能连接异常在分析来自异质临床人群的神经影像学数据中的价值。我们确定的两种健壮的MDD亚型表现出不同的功能。尽管临床表现相似，但连接模式表明这些亚型是由他们的神经生理特征而不是临床标准定义的。以前在重度抑郁症研究中相互矛盾的发现可能是由于这些亚型在不同样本中的流行程度不同。此外，这些亚型提高了病例对照的可辨别性，并为重度抑郁症的神经生理异质性提供了新的视角。
精读分享
这篇文献通过静息态功能磁共振成像（rsfMRI）技术，基于大样本多中心数据，揭示了重性抑郁症（MDD）的两种神经生物学亚型，主要内容总结如下：
研究目的
解决MDD的临床异质性，通过个体化功能连接异常识别生物学亚型，为精准诊断和治疗提供依据。
方法与数据
数据来源：纳入1276名MDD患者和1104名健康对照，覆盖25个研究站点。
分析方法：
1.容忍区间法：以健康对照为基准，定义个体极端功能连接（超出正常范围的连接）。
2.聚类分析：通过K-means算法将患者分为亚型，并验证亚型稳定性（子采样、留一法验证）。
3.机器学习验证：使用支持向量机（SVM）评估亚型对病例-对照分类的改进效果。
主要发现
1.两种MDD亚型：
亚型1（394例）：视觉网络与额顶/默认/腹侧注意网络间连接显著增强，关键脑区为中扣带回、纹状体和颞中回。
亚型2（882例）：相同网络间连接显著减弱，关键脑区为前/中扣带回和颞上/中回。
临床特征：两亚型在症状严重度、年龄、性别等人口学指标上无显著差异。
2. 分类性能提升：
亚型特异性分类（亚型1 vs 健康对照）准确率达71.66%，显著高于整体患者分类（55.10%）。
3.可重复性与特异性：
亚型在不同参数、未治疗患者中稳定存在。
精神分裂症患者的极端连接模式与MDD显著不同，表明结果具有疾病特异性。
意义与局限性
意义：挑战传统MDD的“单一异常模式”观点，提出基于神经影像的精准分型框架，可能指导个体化治疗。
局限性：横断面设计无法追踪亚型动态变化；未纳入吸烟/饮酒等混杂因素；需纵向研究验证亚型与治疗反应的关系。
结论
MDD存在两种功能连接模式相反的神经亚型，其临床表型相似但脑网络异常截然不同。这一发现为理解MDD异质性和开发靶向干预策略提供了新方向。
参考文献：
Fang, K., Niu, L., Wen, B., Liu, L., Tian, Y., Yang, H., ... & Zhang, W. (2025). Individualized resting-state functional connectivity abnormalities unveil two major depressive disorder subtypes with contrasting abnormal patterns of abnormality. Translational Psychiatry, 15(1), 45.
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