宫颈癌免疫治疗研究进展

医疗保健

Review子宫颈癌免疫治疗

宫颈癌是一种恶性肿瘤疾病，是全球女性中第四常见的癌症。自血管生成抑制剂引入以来，过去五年内对复发性和晚期宫颈癌的治疗取得了显著改善。然而，晚期宫颈癌的中位总生存期为16.8个月，所有分期的5年总生存率为68%，表明治疗效果仍不理想。因此，开发新的治疗方法势在必行。近年来，在临床肿瘤学领域，免疫治疗取得了显著进展。免疫治疗已在某些领域和某些类型的癌症中确立为标准治疗，并且基于当前正在进行的临床试验的结果，其在包括妇科领域在内的所有领域的临床作用将进一步改变。本论文总结了既往宫颈癌临床试验的结果，并描述了正在进行的临床试验以及未来的发展方向。

引言

宫颈癌是女性中第四大常见癌症，也是所有人类癌症中第七大常见癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）数据库[1]的数据，2012年全球宫颈癌的发病率和死亡率分别约为52.8万例和26.6万例。目前，对于早期至已确立的宫颈癌（包括上皮内癌），一线治疗为手术。放射治疗和化疗已被用于治疗晚期子宫颈癌患者[2]，但疗效有限。在GOG204研究中，将贝伐珠单抗添加至以铂类为基础的化疗方案后，复发性和不可切除性宫颈癌患者的总生存期（OS）从13个月延长至17个月[3]。然而，由于二线及以上的治疗方案尚未确立，亟需开发新的治疗方法。

癌症免疫疗法是一类通过增强或激活患者自身免疫系统以产生抗肿瘤效应的治疗方法的总称。癌症免疫疗法历史悠久，最初包括用于癌症治疗的肽疫苗接种和过继性免疫疗法，但这些方法并未显示出令人满意的疗效。然而，随着近年来能够解除免疫抑制“刹车”作用的免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗在癌症治疗中的有效性终于得到了充分证实。针对免疫检查点抑制剂的临床试验已在多个领域开展，包括宫颈癌。特别是程序性死亡‐1（PD‐1）/PD‐1配体（PD‐L1）抑制剂在包括宫颈癌在内的实体瘤中表现出显著疗效，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。本综述描述了用于治疗宫颈癌的癌症免疫疗法的临床研究。

2. 针对宫颈癌中HPV相关基因的免疫治疗

高危型HPV对于宫颈癌的致癌作用和维持癌症特征至关重要，因此靶向HPV的免疫治疗备受期待。

E6和E7病毒蛋白在驱动HPV致癌过程中起关键作用，并且对人类免疫系统具有异源性，是治疗性癌症疫苗的理想靶点[4]。已开展了多项疫苗单药治疗的临床试验。然而，疫苗单药治疗在晚期宫颈癌中的有效性尚未得到证实。针对CIN3而非晚期宫颈癌已开展疫苗单药治疗的临床试验[4]。近年来，佐剂的研发取得进展。针对晚期宫颈癌的联合治疗临床试验已经开展，例如ADXS11‐001与ISA101的联合治疗。ADXS11‐001是一种活的、不可逆减毒单核细胞增生李斯特菌（Lm）‐李斯特溶素O（LLO）免疫疗法，经生物工程改造后可分泌一种抗原‐佐剂融合蛋白，该蛋白由截短的非溶血性LLO片段与人HPV‐16 E7融合而成（tLLO‐HPV‐16 E7）[5]。一项II期研究评估了ADXS11‐001在复发/难治性宫颈癌患者中单独使用或联合顺铂使用的安全性和/或既往接受过化疗和/或放射治疗后的疗效。该研究显示，在axalimogene filolisbac单药治疗组中，12个月总生存率为约35%（109名参与者中有38名），中位总生存期为8.28个月，在联合治疗组中为8.78个月[5]。基于这些结果，目前正计划开展一项针对晚期宫颈癌的III期研究（NCT02853604）。ISA101是靶向E6和E7最有前景的疫苗之一，包含九段重叠的长E6肽和四段重叠的35聚体E7肽（合成长肽HPV‐16疫苗），覆盖HPV‐16 E6和E7癌蛋白的完整序列。这些长肽能有效将抗原递送至树突状细胞，进而通过HLA I类和II类呈递加工后的表位肽，诱导CD4+和CD8+ T细胞反应[6]。一项II期研究评估了尼伏单抗联合ISA101治疗无法治愈的 HPV16相关癌症患者的疗效（NCT02426892）。共24名患者参与（宫颈癌：1例），总缓解率（ORR）为33%，中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，中位总生存期（OS）为17.5个月。但有2例患者发生了3至4级不良事件[6]。需要开展随机临床试验来验证这一结果。

3. 宫颈癌中检查点抑制剂的理论基础

癌症的免疫病理学具有异质性。以针对肿瘤抗原（即新抗原）的CD8+T细胞为主要效应细胞的癌症类型可分为“T细胞浸润型”，即治疗前已有抗肿瘤T细胞聚集；以及“非T细胞浸润型”，即缺乏此类聚集。在T细胞浸润型癌症中，识别癌细胞的肿瘤抗原特异性T细胞所分泌的干扰素（IFN）‐γ等细胞因子，可诱导癌细胞及周围巨噬细胞表达PD‐L1，从而抑制CD8+T细胞并阻碍癌细胞清除[7]。这种病理机制被认为存在于部分由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的宫颈癌中，提示阻断PD‐1/PD‐L1通路的药物可能具有治疗作用[8]。

HPV感染与宫颈癌的致癌作用密切相关。研究人员对HPV状态与HPV相关实体瘤中PD‐L1表达的关系进行了机制分析，主要集中在头颈部鳞状细胞癌（SCC）和宫颈癌。在HPV相关的头颈部鳞状细胞癌中，观察到细胞膜上PD‐L1表达以及IFN‐γ mRNA的上调。该结果表明，IFN‐γ通过初始的 HPV感染被分泌，并随后诱导PD‐L1表达[9]。此外，在癌症基因组图谱(TCGA)队列中，PD‐L1 DNA甲基化与PD‐L1 mRNA表达呈负相关，并且与HPV感染显著相关，提示PD‐L1 DNA甲基化与头颈部鳞状细胞癌中的转录沉默和HPV感染相关[10]。多个研究团队考察了HPV感染是否影响宫颈癌中 PD‐L1的表达，发现HPV阳性与PD‐L1表达升高呈正相关[11,12]。

PD‐L1表达于宫颈癌肿瘤细胞、抗原呈递细胞以及肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)表面，而大多数 PD‐1阳性细胞已被鉴定为T细胞。在宫颈癌间质中。一项研究显示，宫颈癌肿瘤间质中PD‐1的表达出现在60.82%（59/97）的患者中[13]，另一项研究则显示为46.97%（31/66）[14]。许多研究人员还研究了宫颈癌组织中的PD‐L1表达。PD‐L1表达在34.4–96%的宫颈癌组织中被观察到，但在组织学上正常的宫颈组织中很少见[15,16]。

按组织学类型分析报告，在80%的宫颈鳞状细胞癌中可观察到PD‐L1表达[12]。根据TCGA数据库，22%（28/129）的宫颈鳞状细胞癌患者中观察到PD‐L1扩增或获得[17]。此外，PD‐L1可在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上表达，并参与抗肿瘤免疫反应阻断。一项针对宫颈鳞状细胞癌样本的研究显示，癌细胞和TILs中的PD‐L1表达率分别为59.1%和47.0%[14]。这些数据表明，PD‐L1和PD‐1在宫颈癌肿瘤细胞和间质中均有广泛表达，提示它们可能成为PD‐1/PD‐L1抑制剂的治疗靶点。迄今为止，已有若干证据支持使用特定生物标志物识别早期宫颈癌的可能性，从而为患者提供更好的预后[18,19]。一些生物标志物已在子宫颈原位癌（CIS）、微浸润癌和鳞状细胞癌（SCC）中进行了分析。与原位癌相比，微浸润癌中PDL1表达显著升高，Ki‐67显著降低（均p< 0.001），而p16和E6/E7保持稳定。

当病变进展至SCC时，p16和E6/E7 RNA持续强烈过表达，并伴随importin‐β和Ki67[19]的过表达。这些数据提示，PD‐L1可能是一个有用的生物标志物，用于区分原位癌与微浸润癌，因此抗PD‐L1治疗可能抑制原位癌向浸润阶段的进展。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA‐4）表达于T细胞表面，通过与树突状细胞上表达的B7分子结合，终止T细胞活性，从而抑制过度的T细胞免疫反应。CTLA‐4在调节性T细胞（Tregs）上持续表达。如在分析宫颈癌肿瘤中Treg频率时所见，Treg频率高的患者总生存期（OS）显著短于Treg频率低的患者[20]，表明抗CTLA‐4抗体可能是一个治疗靶点。

4. 宫颈癌检查点抑制剂的临床研究

自2015年以来，已针对宫颈癌开展了多项关于各种检查点抑制剂的临床试验。

4.1. PD-1/PD-L1 抑制剂

KEYNOTE‐028（Ib期研究）和KEYNOTE‐158（II期研究）对帕博利珠单抗在复发性和不可切除的宫颈癌中的应用进行了研究。在KEYNOTE‐028中，每两周给予帕博利珠单抗10 mg/kg。共有24名患者参与，总缓解率（ORR）为17%，6个月无进展生存率（PFS）为13%，6个月总生存率为66.7%。此外，未观察到4级不良事件[21]。基于这些结果，开展了KEYNOTE‐158研究。在KEYNOTE‐158中，每三周给予帕博利珠单抗200 mg/kg。ORR为12.2%。临床反应仅出现在PD‐L1阳性病例中。该人群中的疗效依赖于PD‐L1表达[22]。基于这些结果，美国食品药品监督管理局于2018年6月批准将帕博利珠单抗与PD‐L1 IHC 22C3 PharmDx作为伴随诊断用于复发性和不可切除的晚期宫颈癌。此外，还开展了使用尼伏单抗的CheckMate 358（I–II期研究）。在此试验中，每两周给予病毒相关肿瘤（包括宫颈癌）尼伏单抗240 mg/kg。ORR为26.3%，疾病控制率为70.8%。关于不良事件，观察到了3/4级低钠血症和腹泻[23]。基于这些研究的结果，帕博利珠单抗和尼伏单抗在复发性和不可切除的晚期宫颈癌中显示出一定的应用价值，但未来仍需更长的观察期。（表1）

4.2. 当前正在进行的临床试验

既往针对宫颈癌的免疫检查点抑制剂研究主要采用单药治疗方案。（表2）正在进行或计划中的宫颈癌免疫检查点抑制剂研究

癌症的治疗包括联合治疗，旨在实现更高的应答率。具体而言，这些研究探讨了与现有方法（放射治疗或化疗）联合使用，或其他分子靶向药物之间的联合治疗。

在这些方法中，放射治疗与免疫检查点抑制剂的联合应用备受关注。（表3）同步放化疗（CCRT）是治疗局部晚期宫颈癌的标准方案。通过放射治疗激活抗肿瘤免疫的现象称为“远端效应”。该效应是指通过局部放射治疗激活抗肿瘤免疫，进而导致远处转移病灶缩小或消失的现象。直到最近，这一效应的具体机制尚不清楚。近期研究表明，受放射治疗损伤或破坏的肿瘤细胞会释放新的肿瘤抗原，并且由于DNA损伤，细胞内核因子 κβ被激活，从而引起干扰素分泌。这些作用可激活抗原呈递细胞，进而引发抗肿瘤免疫[24]。在不可切除的肺癌中，已开展了CCRT联合免疫检查点抑制剂的研究，并显示出积极效果[25]。在一项III期临床试验中，对接受CCRT后的患者使用度伐利尤单抗治疗，其中位PFS为17.2个月，显著长于安慰剂组的5.6个月[26]。基于这些研究结果，美国食品药品监督管理局批准了度伐利尤单抗用于不可切除的肺癌治疗。然而，关于该药物的最佳使用时机，以及作为联合治疗还是维持治疗更为有效，目前尚未有明确结论[25]。基于此，目前已在接受CCRT的宫颈癌患者中启动了相关临床试验。

一些正在进行的试验正在测试将免疫检查点抑制剂添加到全身化疗（紫杉醇/卡铂或顺铂联合贝伐珠单抗）中，用于不可切除或复发性晚期宫颈癌。4–6）。

5. 新型免疫治疗的发展

5.1. 基因修饰T细胞转移疗法

该方法在T细胞表面人工表达抗原特异性受体。这些T细胞在体外大量培养后，再重新输注回患者体内。该方法使用嵌合抗原受体和T细胞受体[27]。目前，国家癌症研究所及合作单位正在宫颈癌患者中开展一项I/II期临床试验；该研究于2018年12月完成入组，我们正在等待该研究的结果（NCT01583686）。

5.2. 溶瘤病毒治疗

溶瘤病毒治疗利用病毒的天然细胞毒性作用和免疫刺激潜力，已引起广泛关注。这是一种通用术语，指使用对肿瘤细胞具有细胞毒性的病毒，并具备特异性感染癌细胞并利用其机制进行增殖的治疗方法。病毒本身通常通过感染特定细胞并在其中增殖而表现出细胞毒性；溶瘤病毒治疗则使用能够更高效率作用于肿瘤细胞的病毒，或通过基因改造技术赋予此类特性的人工病毒[28]。迄今为止，研究人员已使用多种病毒（如单纯疱疹病毒、腺病毒和麻疹病毒）开展了临床试验。病毒治疗不仅能直接发挥抗肿瘤效应，还能刺激癌症患者的免疫系统引发抗肿瘤效应，因此被认为是一种免疫治疗[29]。在晚期和复发性恶性黑色素瘤患者中，安进公司（Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA）开发的基因修饰单纯疱疹病毒IMLYGICTM在III期临床试验中取得了良好结果，已获得FDA批准[30]。在宫颈癌领域，基于单纯疱疹病毒的病毒治疗目前正处于研发阶段[31,32]。尽管其临床疗效尚不明确，但未来有望应用于宫颈癌的治疗。

6. 结论

癌症免疫疗法最终成为多种癌症的一种新治疗选择，为复发性癌症患者带来了新的希望。然而，在宫颈癌中，相关证据仍然不足。在等待目前正在进行的试验结果的同时，也有必要通过良好生物标志物来筛选可能获得满意疗效的患者，并考虑与现有治疗进行联合治疗。为了理解和开发此类疗法，需要进一步通过多态性分析对肿瘤免疫微环境和免疫相关基因进行研究。

研究	作者	研究人群	n阶段	治疗	反应	毒性
REGN2810	Papadopoulos 等, 2016[33]	晚期实体瘤	实体瘤 58	I 西米普利单抗单药治疗或与hfRT联合使用	疾病控制率62.8 %	无剂量限制性毒性
Keynote 028	Frenel等人, 2017[22]	复发性宫颈癌癌症伴PD‐L1 阳性肿瘤	24	IB 帕博利珠单抗	客观缓解率 17% 中位持续时间 反应：19.3 周 6个月PFS：21%, OS：66.7%	3级不良事件 皮疹和蛋白尿
Keynote 158	Schellens 等人，2017[23]	复发性宫颈癌癌症	46	II 帕博利珠单抗	客观缓解率 12.2% (87% PD‐L1+) >27周随访：客观缓解率：27%	3级不良事件 AST/ALT升高 和发热
Checkmate 358	Hollebcque 等人，2017[24]	复发性或 转移性 HPV相关 癌症	19	I/II 尼伏单抗	ORR：26.3% DCR：70.8% 中位PFS：5.5个月，OS：未达到	3–4级AE 低钠血症， 晕厥和腹泻
勒尔等人 , 2015[34]	复发性或 转移性疾病	42	I/II 伊匹单抗	中位无进展生存期：2.5个月	3级不良事件 结肠炎和腹泻
GOG9929	马亚德夫等人，2017[35]	FIGO IB2/IIA 或 IIB/IIIB/IVA，阳性淋巴结	34	I同步放化疗联合伊匹单抗	1年无病生存率：74%	1‐2级不良事件 皮疹、胃肠道 毒性

DCR：疾病控制率；ORR：客观缓解率；PFS：无进展生存期；OS：总生存率；AE：不良事件；DFS：无病生存率。

临床试验编号	标题	研究人群	n阶段治疗	主要结局	次要结局
NCT02257528	纳武单抗治疗 持续的患者 ,复发 ,或转移性 宫颈癌 (NRG‐GYO‐02)[36]	复发性或 转移性宫颈 癌症	25	II 尼伏单抗	ORR
NCT03257267	REGN2810在成人中的研究 宫颈癌（妇科肿瘤组3016/ENGOT‐cx9)(EMPOWER‐宫颈)[37]	复发性或 转移性 铂宫类颈耐癌药	436	III 西米普利单抗	OS
NCT03972722	GLS‐010注射液在转复移发性或宫颈癌患者中的研究[38]	复发性或 转移性宫颈 癌症	89	II GLS‐010（抗PD1抗体）	ORR
NCT03104699	AGEN2034在晚期肿瘤和宫颈癌中的I/II期研究在晚期肿瘤和宫颈癌[39]	晚期癌症 宫颈癌	75	I/II AGEN2034（抗PD1 抗体)	剂量限制性毒性， 最大耐受剂量
NCT03808857	一项关于复发性或 转移性宫颈癌的研究 PD‐L1阳性患者 以铂类为基础的化疗失败的患者化疗[40]	复发性或 转移性宫颈 癌症	80	II GB226 (抗PD1 抗体)	ORR
NCT03676959	PD‐L1抗体ZKAB001的临床研究 抗体ZKAB001（药物代码） 复发性或 转移性宫颈癌[41]	复发性或 转移性宫颈 癌症	15	I ZKAB001	DLT
NCT01693783	伊匹单抗在治疗中的应用 转移性或的患者 复发性人乳头瘤病毒 病毒相关性宫颈癌[42]	复发性或 转移性宫颈 癌症	44	II 伊匹单抗	不良事件，客观缓解率

临床试验编号	标题	研究人群	n阶段	治疗	主要结局	次要结局
NCT03833479	TSR‐042作为维持治疗 高风险患者 局部晚期宫颈 化疗放疗后癌症（ATOMICC）[43]	分期 IB/IIA/IIB/III/IVA 宫颈癌 伴盆腔或 PALN	132	II CRT 维持治疗TSR‐042 （抗PD‐1抗体）	PFS	不良事件， 总生存期
NCT03144466	一项关于帕博利珠单抗联合 铂类与放疗在宫颈癌（PAPAYA）[44]	复发性或 转移性 铂宫颈耐药	26	I 放化疗联合帕博利珠单抗	最大耐受剂量、疗效	无进展生存 期、总生存 期
NCT03298893	尼伏单抗联合 放射治疗和顺铂用于 局部晚期宫颈 癌症，随后进行辅助 尼伏单抗治疗长达6个月 (NiCOL)[45]	局部晚期 宫颈癌	21	I 联合尼伏单抗的放化疗	DLT	DFS, AE, ORR, PFS
NCT03738228	阿替利珠单抗在放化疗前和/或联合使用 放化疗在免疫 患者体内的系统激活 淋巴结阳性IB2期、II期 IIIB或IVA期宫颈癌[46]	IB/IIA期 宫颈癌 伴或不伴盆腔淋巴结 IIB/III/IVA宫颈 癌症与盆腔或盆腔淋巴 结	40	I 阿特珠单抗联合放化疗 阿特珠单抗之前 CRT	T细胞克隆扩增 受体β PD‐L1相关性表达、无进展生存期、不良事件，DLT
NCT02635360	帕博利珠单抗和 放化疗用于晚期宫颈癌[47]	局部晚期 宫颈癌	88	II帕博利珠单抗与 CRT	免疫学变化 标志物随后 研究药物的联合 与放化疗联合 , DLT	代谢反应 PET/CT成像上的代谢反应率 影像学，远处转移的发生率，远处转移，PFS, OS
NCT03612791	评估程序性细胞死亡配体1抑制剂的试验 程序性细胞死亡配体1 (PD‐L1) 免疫检查点 阿特珠单抗 (ATEZOLACC)[48]	局部晚期 宫颈癌	190	II 阿特珠单抗联合放化疗 和辅助 阿特珠单抗	PFS
NCT01711515	化学放射治疗和 伊匹单抗治疗患者 IB2‐IIB期或IIIB‐IVA期宫颈癌[49]	局部晚期 宫颈癌	34	I伊匹单抗联合放化疗	最大耐受剂量， 剂量限制性毒性	PFS

CRT：放化疗；PFS：无进展生存期；AE：不良事件；OS：总生存率；MTD：最大耐受剂量；DLT：剂量限制性毒性；DFS：无病生存期；ORR：客观缓解率。

临床试验编号	标题	研究人群	n阶段	治疗	主要结局	次要结局
NCT03912415	BCD‐100的有效性和安全性 (抗PD‐1) 联合 以铂类为基础的化疗 联合或不联合贝伐珠单抗作为 晚期宫颈癌患者的一线治疗 晚期宫颈癌(FERMATA)[50]	晚期宫颈 癌症	316	III 紫杉醇+顺铂 （或卡铂） 贝伐珠单抗 BCD‐100（抗PD‐1）	OS	PFS, ORR, DOR
NCT03912402	BCD‐100的有效性和安全性 （抗PD‐1）联合 以铂类为基础的化疗 和贝伐珠单抗治疗 复发 ,持续性或转移性宫颈癌(CAESURA)[51]	复发性或 转移性宫颈 癌症	49	II 紫杉醇+卡铂 贝伐珠单抗 BCD‐100（抗PD‐1）	ORR	PFS, OS
NCT03635567	疗效和安全性研究 一线治疗联合 帕博利珠单抗（MK‐3475）联合 化疗 对比 安慰剂 联合化疗在女性中 持续性 ,复发性 , or 转移性宫颈癌（MK‐3475‐826/KEYNOTE‐826）[52]	复发性或 转移性宫颈 癌症	600	III 紫杉醇+顺铂（或 卡铂） 贝伐珠单抗 帕博利珠单抗	PFS, OS	ORR, DCR, DOR
NCT03228667	QUILT‐3.055：一项关于ALT‐803的研究 联合PD‐1/PD‐L1 检查点抑制剂在患者中的应用 晚期癌症患者[53]	晚期癌症	611	II ALT‐803 (IL‐15 超级激动剂) 帕博利珠单抗 尼伏单抗 阿特珠单抗 阿维鲁单抗	ORR	无进展生存期，总生存期，生活质量
NCT03556839	铂类化疗联合 紫杉醇联合贝伐珠单抗和 阿特珠单抗在转移性宫颈癌[54]	复发性或 转移性宫颈 癌症	404	III 紫杉醇+顺铂 贝伐珠单抗 阿特珠单抗	OS	PFS, ORR, DOR, AE

OS：总生存率；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；DOR：缓解持续时间；DCR：疾病控制率；QOL：生活质量；以及AE：不良事件。

临床试验编号	标题	研究人群	n阶段	治疗	主要结局	次要结局
NCT03894215	抗PD‐1的2期研究 单独或联合 与抗CTLA‐4在二线治疗中宫颈癌[55]	复发性宫颈癌 癌症	200	II AGEN1884（抗PD‐1） AGEN2034（抗CTLA4）	ORR	AE, DOR
NCT03495882	转移性或 局部晚期实体瘤受试者， 以及扩展至选定实体瘤（宫颈）[56]	宫颈癌	60	I/II AGEN1884（抗PD‐1） AGEN2034（抗CTLA4）	不良事件， 剂量限制性 毒性	客观缓解率，缓解持续时间
NCT03972722	GLS‐010注射液在 复发或转移性宫颈癌[38]	复发性或 转移性宫颈 癌症	89	II GLS‐010（抗PD1 抗体）	ORR	PFS, DCR, DOR, OS

ORR：客观缓解率；AE：不良事件；DOR：缓解持续时间；DLT：剂量限制性毒性；PFS：无进展生存期；DCR：疾病控制率；OS：总生存率。

临床试验编号	标题	研究人群	n阶段	治疗	主要结局	次要结局
NCT03816553	SHR‐1210 联合 阿帕替尼在患者中 转移性 ,持续 , or 复发性宫颈癌[57]	复发性或 转移性宫颈 癌症	49	II SHR‐1210（抗PD1抗体） 阿帕替尼（酪氨酸激酶抑制剂）	ORR	PFS、DCR、DOR、OS
NCT02921269	阿特珠单抗和贝伐珠单抗 治疗患者时 复发 ,持续 , or 转移性宫颈癌[58]	复发性或 转移性宫颈 癌症	22	II 阿特珠单抗 贝伐珠单抗	抗肿瘤活性	总生存期、无进展 生存期、不良事件

客观缓解率：客观缓解率；无进展生存期：无进展生存期；DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间；OS：总生存率；AE：不良事件。