35、可弯曲视网膜植入物：技术与应用

可弯曲视网膜植入物：技术与应用

1. 视网膜植入物的工作原理与类型

视网膜植入物旨在为视力受损者重现失去的基本视觉印象，帮助他们重新获得对大物体的定位和识别能力。由于神经节细胞和神经索的刺激与刺激电极位置和视野感觉之间并非位置对应或刺激成比例的关系，因此需要进行大量的重新编码，才能通过感知到的光幻视来呈现图像。

1.1 不同类型植入物的特点

• 数据传输型植入物 ：通常由整流器、射频单元、处理器、一个或多个数字可编程两相脉冲发生器和多路复用器组成。电子元件放置在特殊隔室中，位置根据不同工作组而定，如晶状体空间、巩膜上的玻璃体空间或眼外。多达200个刺激电极安装在柔性箔上，并通过导电路径连接到芯片。
• 具有光敏性的视网膜下植入物 ：有源芯片直接植入视网膜。入射光通过晶状体和玻璃体到达光电二极管，其信号直接或经增强后传输到刺激电极。这种植入物还能替代退化的光感受器，大量的人工刺激细胞有助于充分替代对光敏感的人类细胞。

1.2 植入物的电子设计差异

类型	组成部分	位置	电极连接
数据传输型植入物	整流器、RF单元、处理器、脉冲发生器、多路复用器	晶状体空间、玻璃体空间、眼外	最多200个电极通过导电路径连接到芯片
视网膜下光敏植入物	有源芯片	视网膜内	光信号经光电二极管处理后连接到电极

1.3 工作原理流程图

graph LR
    A[外部相机] --> B[数据传输型植入物]
    B --> C[多路复用器]
    C --> D[刺激电极]
    E[入射光] --> F[视网膜下光敏植入物]
    F --> G[光电二极管]
    G --> H[刺激电极]

2. 视网膜植入物的制造与组装

2.1 一般问题

视网膜植入物的电子和生物功能与其植入位置密切相关。在选择材料时，需考虑其长期稳定性和生物稳定性，确保符合国际医疗产品安全法规。此外，还需考虑日常影响（如定位、揉眼、眼压）和常见医疗处理（如电磁场、X射线、核磁共振等）对植入物的影响。

• 材料与形状 ：材料选择对于刺激电极至关重要，同时所选形状也是生物相容性的一部分，它保证了植入技术的适用性和非创伤性定位。
• 美学方面 ：对于植入者来说，植入物的外观也是一个需要考虑的因素。

2.2 不同类型植入物的制造特点

• 视网膜上植入物 ：多数情况下，其有源组件会替代晶状体或部分玻璃体。电极需用胶水或针固定在视网膜上，常见模型采用铂或铱电极固定在硅箔上。电子元件和线圈布置在柔性印刷电路板或聚酰亚胺箔上，之后进行密封钝化处理。新一代植入物使用钛盒作为电子元件的隔室，整个表面采用经过医学认证的材料，如硅、钛和铱。
• 视网膜下植入物 ：通过巩膜和视网膜之间营养物质的压力差固定自身，无需额外固定，这大大简化了植入和康复过程。但植入位置要求有合适的机械电极阵列，有源电路需要进行一系列后处理，如添加光学透明、致密且生物稳定的安全涂层，连接大容量分形电极，机械调整以适应可用空间，集成柔性输入引线用于供电和控制信号传输，以及将芯片背面和侧壁纳入安全涂层。

2.3 制造过程中的注意事项

在操作植入物时，极薄且特别灵活的芯片（硅厚度 < 20mm）会导致操作能力急剧下降和自发破裂，而30 - 50mm的植入物能取得最佳效果。

2.4 植入物制造关键步骤列表

1. 材料选择 ：确保材料符合长期稳定性和生物稳定性要求。
2. 形状设计 ：保证生物相容性和非创伤性定位。
3. 电子元件组装 ：根据不同类型植入物的特点进行组装。
4. 后处理 ：对于视网膜下植入物的有源电路进行特定后处理。
5. 尺寸优化 ：选择合适的芯片厚度以提高操作性能。

3. 被动视网膜下植入物的制造与特性

3.1 被动视网膜下植入物的结构与功能

被动视网膜下植入物（MPDAs或ASR™）直接从光照中获取能量，其核心为经过适当后处理的硅芯片。这些硅芯片的电气功能相当于一组具有不同光谱灵敏度的小型独立太阳能电池阵列，密度高达1000个细胞/mm²。每个太阳能电池都配备由金、铂、铱或氮化钛制成的电极，并用Si₃N₄或其他无机或有机介电涂层进行钝化密封。对于需要更高电压和电流的植入物，每个电池需要更复杂的介电绝缘。

3.2 制造工艺

• 切割芯片 ：通过特殊的研磨和抛光技术将晶圆缩小尺寸后，切割出单个MPDAs。
• 蚀刻外形 ：采用各向异性硅蚀刻工艺（KOH或沟槽/STI工艺）生成植入物的外形，蚀刻出深度达到预定最终厚度50mm的沟槽。
• 边缘钝化 ：将芯片分组粘在5×5mm²的模具上，在研磨夹具上进行研磨，使用半自动化抛光夹具和特定粒度的研磨技术，直到沟槽在剩余厚度约7mm时可见，最后用粒度为4000的研磨剂进行最终抛光，分离模具。不同的局部研磨压力会导致植入物中心和边缘的最终厚度产生约30%的局部变化。
• 替代工艺 ：使用绝缘体上硅（SOI）晶圆可以更轻松地获得正确的厚度，最终厚度由外延层的厚度决定。沟槽蚀刻到埋入氧化物层，定义最终芯片的形状，随后通过研磨和蚀刻工艺组合分离芯片。SOI埋入氧化物层暂时作为蚀刻停止层，并最终作为植入物背面的钝化层，但该工艺受SOI晶圆成本和厚外延层的限制。

3.3 形状调整

研究人员还探索了如何调整植入物以适应直径为25mm的眼球球形形状。通过调整具有不同膨胀系数的层系统的内部张力，利用半导体技术中常用的SiO₂和Si₃N₄材料在冷却阶段的不同行为来实现弯曲。例如，表面的Si₃N₄或背面的SiO₂会导致所需的弯曲方向。但Si₃N₄表面需要在接触和电极光刻阶段之前进行涂层处理，因此需要处理有张力的晶圆；而背面涂覆SiO₂则可以在不进行光刻处理的情况下对分离的模具进行。测试中，10mm厚的TEOS氧化物涂层可使模具弯曲7mm，若要达到所需的40mm弯曲，需要约20mm厚的硅芯片，最终工艺厚度为30mm。此外，这些涂层还能使被动植入物的所有边缘变圆。

3.4 被动视网膜下植入物制造流程表格

步骤	工艺	具体操作
1	切割芯片	特殊研磨和抛光缩小晶圆尺寸后切割
2	蚀刻外形	各向异性硅蚀刻工艺生成外形
3	边缘钝化	芯片分组粘接、研磨、抛光
4	替代工艺（可选）	使用SOI晶圆，蚀刻到埋入氧化物层后分离芯片
5	形状调整	调整层系统内部张力实现弯曲

4. 主动视网膜下植入物的制造与性能

4.1 主动视网膜下植入物的结构与功能

主动视网膜下植入物需要完整的互补金属氧化物半导体（CMOS）技术来制造模拟电路。其额外的光学功能对光电二极管的pn结和衬底的晶体质量提出了很高要求。芯片的恒定和脉冲电源电压以及单独的控制信号连接到由生物相容性材料制成的薄而灵活的印刷电路板（PCB）上。为了测试视网膜组织的刺激能力，在PCB顶部还安装了额外的刺激电极。

4.2 植入过程

在眼部植入时，将包含集成电路的PCB顶部通过经巩膜通道推到视网膜下方。连接器箔的延伸部分延伸到皮肤下方，连接到耳后的插头。附着在连接器上的织物襟翼可通过缝合或针固定植入物。

4.3 植入物的特性

• 厚度 ：植入物总厚度为80 - 100mm，包括PCB、胶水和带有钝化层的50mm CMOS芯片。
• 电极结构 ：7mm厚的聚合物钝化层和Ti/TiN电极在CMOS晶圆上使用光刻和蚀刻技术进行结构化。芯片边缘的硅灌浆用于隔离键合点并保护芯片侧壁。
• 高电极密度 ：在3×3mm²的芯片上排列1400个有源电极，间距为70mm，与其他方法相比，主动视网膜下植入物能提供最高密度的电信息。但该芯片尺寸仅覆盖7°，相当于聚焦视野区域中略超过2°的视角。

4.4 视觉效果与改进方向

临床试验报告显示，患者能够识别和定位单个未知物体，如字母和单词。更大的芯片和更多的像素有望提供更广阔的视野，从而使患者在视野中更好地定位，但这需要对眼球形状进行更显著的调整。例如，将视野扩展到30 - 60°需要直径为12mm的芯片和超过130mm的颅骨形状弯曲。这种调整会使晶体的晶格间距切向变化超过4%，超出了约1%的塑性变形范围。解决方案可能包括自由定义芯片形状，如采用带有径向切口或分割成多个单芯片段的设计。例如，对于30°的视野，需要20个宽度为0 - 90mm的径向切口；将芯片分割成近似六十面体五边形的段，由15个直径为5mm的相互连接的五边形芯片组成，可以实现超过30°的视角。

4.5 主动视网膜下植入物性能与改进方向表格

性能指标	当前情况	改进方向
视野覆盖	7°（约2°视角）	扩展到30 - 60°
芯片尺寸	3×3mm²	直径12mm
电极密度	1400个有源电极（3×3mm²芯片）	增加像素数量
形状调整		自由定义形状，如径向切口或分割成多段

5. 总结

视网膜植入物为视力受损者带来了恢复视觉的希望。通过不同类型的植入物，如数据传输型、具有光敏性的视网膜下植入物、被动视网膜下植入物和主动视网膜下植入物，利用各种技术和工艺来实现视觉功能的恢复。在制造和组装过程中，需要考虑材料的选择、形状设计、电子元件的布置、后处理以及对眼球形状的适应等多个方面。尽管目前的植入物已经取得了一定的成果，如患者能够识别和定位一些物体，但仍面临着视野扩展、芯片形状调整等挑战。未来，随着技术的不断进步，视网膜植入物有望为视力受损者提供更清晰、更广阔的视觉体验。

5.1 视网膜植入物类型总结列表

• 数据传输型植入物
• 具有光敏性的视网膜下植入物
• 被动视网膜下植入物
• 主动视网膜下植入物

5.2 视网膜植入物技术发展趋势流程图

graph LR
    A[现有植入物成果] --> B[视野扩展挑战]
    A --> C[芯片形状调整挑战]
    B --> D[技术改进方向]
    C --> D
    D --> E[未来更优视觉体验]