重构医疗器械生命周期管理

重构医疗器械的产品生命周期

1.1 引入期

通过产品生命周期进行产品管理对终端用户以及生产和销售这些产品的公司至关重要。主要考虑因素包括：（1）生产运行安全有效的设备；（2）在整个产品开发和生产过程中实现财务上的正向投资回报；（3）临床护理的改善；以及（4）核心原则“不伤害”。 “医疗器械监管既关乎风险，也关乎市场和企业”（Altenstetter，2012年，第364页）。尽管美国医疗器械产品立法始于1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（FDA，2012年，2014a），但真正对医疗器械的设计和生产产生重大影响的是1976年医疗器械修正案（FDA，2014a），该修正案引入了风险分类体系，赋予美国食品药品监督管理局（FDA）要求实施上市前审查流程的权力。

这些立法进展以及随后在美国和全球范围内的其他发展，旨在建立一个监管环境，通过不断演进的流程和方法，在促进创新的同时确保医疗器械产品的安全性和有效性。因此，了解美国食品药品监督管理局全产品生命周期（TPLC）（美国食品药品监督管理局，2015a）以及欧盟 医疗器械认证（MDD）（2009年）在医疗器械开发过程中所发挥的作用，对于实现消费者安全与产品创新都至关重要。其全球相关性体现在美国及美国医疗器械市场的分析中，两者合计占据了一个价值超过300+亿美元产业的四分之三以上份额（Kalorama市场报告，2014年；Eucomed，无日期；Fierce医疗器械通讯，2012年），该产业正以每年4.4%的速度增长（Eucomed，无日期）。

监管流程的引入使医疗器械产品生命周期区别于其他行业概念，例如众所周知的产品生命周期：引入期、成长期、成熟期和衰退期。例如，人因要素在医疗器械开发以及医院护理环境中已占据重要地位（Duffy，2011年；Fennigkoh，2005年）。因此，人因工程学推动了指导医疗器械产品生命周期的法规变更。医疗卫生研究与质量局认识到人因工程学对患者安全的价值及其固有风险，因为这些风险涉及患者与医护人员、设备和环境条件依赖于将各种技术应用于患者以挽救生命（医疗卫生研究与质量局，2015年）。

“人因工程学是一门致力于识别和解决这些问题的学科”… 通过在涉及人员、工具、技术和工作环境的交互系统设计中，“考虑人类的优势和局限性，以确保安全性、有效性和易用性”（医疗卫生研究与质量局, 2015年）。

FDA PLC过程中的两项总体性指令为机构授权奠定了基础，即持续确定在美国市场销售的医疗器械符合适用的安全性和有效性要求。这些指令见于 21 CFR 860.7(d)(1)和21 CFR 860.7(e)(1)。这些条款值得注意，因为质量体系法规、现行良好生产规范（cGMP）以及公认标准中的每一项后续要求均源于此。

当能够基于有效的科学证据确定设备在其预期用途和使用条件下使用时，伴随充分的说明和不安全使用的警告，其对健康的可能益处超过任何可能的风险，则可合理保证该设备的安全性。用于确定设备安全性的有效科学证据应充分证明，在预期用途和使用条件下使用该设备不会带来不合理疾病或伤害风险。

21 CFR 860.7(d)(1)，安全性的合理保证

当可以基于有效的科学证据确定，在目标人群的相当一部分中，设备在其预期用途和使用条件下，配合充分的说明和不安全使用的警告使用时，能够产生临床显著结果，则该设备的有效性具有合理保证。

21 CFR 860.7(e)(1)，有效性的合理保证

采用产品生命周期方法是确保产品完整性的一种方式。“对于制造过程要实现充分验证”…必须在每个阶段“整合研发工作、过程符合性以及持续验证”，从而“确保产品或过程在整个产品生命周期中始终处于受控状态”（普鲁塔，2011年）。

本章中，我们将概述FDA全产品生命周期（TPLC）、欧盟产品生命周期（EU PLC），并介绍医疗器械产品生命周期的重要阶段。

1.2 美国食品药品监督管理局全产品生命周期

FDA TPLC 包含若干重要特征，包括概念阶段、原型开发、行业/监管协作、临床前研究、高级临床、市场营销以及上市后活动，这些特征有助于确定产品在其可销售寿命期间持续保持产品合规性。下文将讨论这些要素，以介绍该过程的总体概述。

FDA总产品生命周期为各种各样的企业提供了独立于制造企业特征（例如规模、结构）的质量体系指导。在竞争激烈的医疗器械行业中，时间对于医疗器械产品的设计控制、生产、市场营销和上市后管理等质量体系生命周期要素至关重要（图1.1）。图1.1 突出了从概念设计开始，经过知识产权保护或许可阶段进入商业使用、潜在修改，最终到产品寿命终止导致的淘汰的完整生命周期阶段。

FDA TPLC 基于国际标准化组织 (ISO) 在两项主要指令下建立的行业可接受的质量体系模型。首先，ISO 9001:2008（国际标准化组织，无日期a） 是一个质量管理体系，为公司和组织如何持续提供良好质量的产品和服务提供指导和工具（ISO 9001:2015 正在接受评审）。其次，ISO 13485:2003（国际标准化组织，无日期b）规定了医疗器械质量管理体系的需求。作为覆盖全产品生命周期的全面质量体系的一部分，联邦法规第21篇第一章H分章第820部分（美国食品药品监督管理局，2014年）中描述的质量体系在产品的整个生命周期中被系统地应用。需要注意的是，设计控制并不仅限于设计移交至生产阶段，而是适用于设备或制造过程的所有变更和修改，包括设备进入市场后可能发生的修改。

设计控制是全面质量体系的组成部分，涵盖整个器械寿命。设计控制从开发和批准设计输入开始，包括器械设计和相关生产、确认以及验证测试过程的测试（图1.2）。图1.2展示了全生命周期阶段合规要求的逻辑顺序。一个迭代评审过程被纳入一系列设计和工艺变更中，使医疗器械逐步演进为更贴近用户需求的产品，直至产品具备生产条件（金塞尔，2012年）。瀑布式设计强调器械已进行设计输入/输出验证，以测试其特性是否满足最终用户需求。

确认与验证评审回答了以下问题：“器械是否被正确制造？”以及“是否制造了正确的器械？”

产品还可以根据产品生命周期的持续时间来区分：短或长。短期部署产品被定义为一次性使用、可处置的，或作为单患者设备。或者，产品可能具有较长的使用持续时间，并被认定为耐用型设备。耐用型设备还可根据其价值被归类为固定资产，设计用于多名患者，并能够承受在患者使用之间进行的重复清洁和消毒过程。无论使用阶段的持续时间长短，所有医疗器械都必须按照患者安全和质量体系控制的要求进行设计、制造和上市。这表明生命周期的各个阶段都很重要，并且彼此相互影响。反过来，生命周期决定了产品的部署，并最终影响患者结果。

1.2.1 概念阶段

医疗器械概念设计的首要原则是确保该设计符合医疗器械的公认定义。美国食品药品监督管理局（2014年）FDA(2014c) 根据以下标准，明确区分了被归类为医疗器械的产品与其监管范围内的其他物品： 一种仪器、装置、器具、机器、器械、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品，包括其部件或附件，符合以下条件：1）被《国家处方集》或《美国药典》或其任何增补本所收载；2）预期用途为人类或动物疾病的诊断，或用于人类或动物疾病的治愈、缓解、治疗或预防；或3）预期用途为影响人类或动物身体结构或任何功能，且其实现主要预期用途不依赖于在人体或动物体内或体表的化学作用，也不依赖于在体内代谢以实现其任何主要预期用途。

概念阶段发生在全产品生命周期（TPLC）早期阶段的初期，旨在形成创新，以推动技术向商业化发展（Schoonmaker等，2013年；Markham等，2010年）。如果已明确识别出可市场化用途，则该创新可转化为产品（Nerker和Roberts，2004年）。此阶段通常依赖于研发资源的可用性和科学领导力。当上述因素缺失或供应不足时，产品在此阶段的推进速度可能会受到限制。起始阶段通常是一个令人兴奋的阶段，创新者开始将他们的想法从理论概念转变为原型产品。其目标是将研发团队的努力与市场需求相匹配，从而形成在技术和财务上均可行的概念。

1.2.2 原型阶段

在此阶段，团队将测试设计规格以及经济地生产的能力。此外，团队将验证产品是否达到其目标，并根据需要进行测试和产品审计追踪，以证明产品符合相关标准和法规。随后将进行准备并进入商业流通，重点是吸引早期采用者以获得市场份额。在此阶段，应完成专利流程并取得知识产权保护，同时，设计该解决方案的工程师团队将与临床医生紧密合作，指导其如何过渡到临床前阶段（Kaplan 等，2004）。此时确定合规策略对于及时推进产品商业化至关重要。

1.2.3 临床前研究

临床前研究是产品生命周期中的一个阶段，该阶段整合并解决需求与制造能力之间的冲突。在此阶段，产品将接受验证与确认（V&V）过程。引入期的输出现已推进到部署工具，用于确认设计输入与输出之间的关系，并验证产品的预期用途是否已得到满足。

制造商现在可以证明该产品解决了其开发所针对的特定问题。本阶段结束时，将交付一个符合要求的市场就绪产品，早期采用者将有助于启动并推动所需投资的增长，以继续产品开发，为全面市场部署做好准备。

从最早阶段开始的产品开发需要执业临床医生的积极参与。临床医生和发明者通常参与产品概念的创建，并且往往是设计团队的重要组成部分。在动物试验（或根据需要进行的临床研究）实施过程中，临床医生将发挥关键作用，而工程师则专注于台架测试（Kaplan 等，2004）。这些活动使临床医生和/或工程师能够获得有关产品性能、失效模式和风险缓解策略的必要知识。在首次临床使用和试点阶段的安全问题要求工程师、发明者和临床医生之间密切合作。在此阶段，临床医生通常承担领导角色，并需要法规专家的支持。熟悉机构审查委员会流程以及遵守指导临床研究的法规至关重要（FDA，2014d）。

产品被分类为I类、II类或III类对产品制造商而言非常重要，因为它明确了该产品在上市前阶段将面临的注册程度。分类决定了产品在评估其安全性和有效性水平时必须体现的风险控制程度（FDA，2014e）。确保产品安全性和有效性的最低监管级别被确定为I类。美国国会最初设计器械分类流程的目的是在确保医疗器械安全性和有效性的同时，避免对产品制造商造成可能抑制产品创新的过度监管（FDA，2014f）。

通常，一些II类产品和大多数III类产品将受到最全面的法规要求，即上市前批准（PMA）。

在多种情况下，设备制造商可能需要提交PMA申请，包括：1）美国食品药品监督管理局确定I类或II类分类无法通过一般控制提供充分信息，或2）产品存在潜在的不合理伤害风险。医疗器械在上市前研究中的成功性能是设备批准并进入市场的关键组成部分。

1.2.4 高级临床/上市后市场营销研究

医疗器械的临床研究是获取有关医疗器械在预期用途下的安全性和性能数据评估证据的方法（希格森，2001年）。这包括产品在使用过程中出现的任何风险或副作用。美国食品药品监督管理局（1997年）FDA(1997)提出了以下设计控制指南。在此阶段，制造商必须建立一个由合格的临床和技术人员（如临床工程师和生物医学设备技术员）组成的现场支持计划，以在部署点提供技术支持。尽管实现该产品支持计划有多种选择，但其目标均为降低部署相关风险、提高正常运行时间，并降低产品生命周期内的拥有成本。此阶段还用于根据用户和支援团队的市场反馈持续进行产品功能增强。

随着越来越多的医疗器械在全产品生命周期（TPLC）的这一阶段基于嵌入式智能实现其功能，预计生产过程中的干预将增加，以解决软件相关功能问题，并改进安全补丁和网络互操作性。同时，在此阶段也会处理通过上市后监管要求所获取数据发现的安全性问题（FDA, 2014g）。

上市后法规要求实质上表明，上市前批准（PMA）过程存在局限性，无法解决所有的安全性问题。因此，监管机构在其上市后要求中纳入了三项不同特征：不良事件报告、监测和重点患者登记系统（美国食品药品监督管理局，2014年）。

1.2.5 生命终止

技术生命周期终止（EOL）是一个明确的阶段，制造商在此阶段向用户通报其停止生产的意图（FDA, 2014i）。随后通常会发出通知，表明该产品将不再获得生产支持。EOL 的判定依据是产品在临床使用中保持安全性和有效性的持续时间（FDA, 2015b,c）。III类产品，如植入式器械和生命支持设备，其生命周期较短，这些EOL产品需要预留一定的计划时间，以便用户决策部署替代方案（Medtronic, 2013）。主动市场撤回是该阶段的最后环节。尽管这是整体产品生命周期中的常规部分，但医疗器械制造商必须认识到，生命周期终止里程碑必须得到妥善管理，并向用户清晰传达。

医疗技术类型的广泛性进一步模糊了对过渡点具体位置的识别。在成熟阶段结束时，产品通常仍可获得，供应商可能会发布通知，说明其停止产品营销的计划。此类通知通常包括产品描述、新订单截止日、生产终止日，有时还包括备件供应和技术支持预计耗尽的时间。从制造商的角度来看，产品生命周期结束（EOL）由以下几点组合而成：(1) 生产终止；(2) 支持终止；以及 (3) 可用性终止（Batterbee，2012）。这是退出阶段的结束，也是产品生命周期的最终节点。然而，对于用户而言，从一个产品过渡到另一个产品的过程则有所不同。由于缺乏通知或忽视，用户可能并未意识到产品已计划生命终止。用户也可能找到其他替代方案、第三方部件和支持，从而继续维持风险控制水平和运行效率。此外，用户可能面临无替代方案的情况，例如在资源匮乏国家，老旧设备可能是捐赠所得（世界卫生组织，2000）。

此阶段可能由市场需求、合规挑战、技术和制造进步的影响，以及竞争性产品的推出导致产品在市场上的竞争力下降而引发。大型适配器可能是该产品唯一占据的市场份额。

此外，一个国家的过时产品在其他地区可能会开辟新的市场。这种情况在资源匮乏的国家尤为明显，这些国家可能重视西方同类产品的过时设备（世界卫生组织，2000）。通过这种方式，第三世界国家可以从工业化国家的停产产品中受益，从而在缺乏更好替代方案的情况下延长产品生命周期。

当备件不再可用时，捐赠和本地创新通常有助于维持设备运行。然而，在这些环境中管理生命周期比在其他地区更加困难，需要特别关注以妥善管理对患者和工作人员的风险（世界卫生组织，2000）。因此，必须认识到，某一监管体系中的计划性淘汰并不意味着世界其他地区也会采用相同的标准，特别是当法规要求不同时。

如本章前面所述，产品从早期设计阶段到计划淘汰阶段的生命周期过渡过程中，各生命周期阶段之间并没有精确或明确界定的过渡点。尤其是当产品经历工程流程和改进时，以及在计划淘汰阶段的最后一个过渡点——生命终止时，情况更是如此。必须对产品生命周期的最后一个过渡点进行管理，以便制造商能够传达将产品撤出市场、停止服务团队支持、替换部件供应、销售及手册提供的意图。在技术生命周期终止时，产品将不再可用，并已达到供应商支持周期的终点，包括技术指导的终止。

1.3 欧洲委员会产品生命周期

与美国类似，欧盟必须遵守欧洲委员会（EC）制定的法规，其中包括质量体系需求（希格森，2001年）。医疗器械指令解释了在欧洲获得Conformité Européenne（法语）的过程，该过程可比作美国食品药品监督管理局（FDA）设计控制中的现行良好生产规范（cGMP）部分。这一过程被称为欧洲合格评定，更常见的说法是CE标志。其重点在于明确预期用途、开发需求、开发验证与确认（V&V），以及安全部署（例如，风险缓解、通知和控制）。

通过采用欧盟委员会发布的医疗器械指令（MDD），实现了欧盟市场医疗器械监管的总体协调。该指令详细规定了制造商和进口商必须满足的基本要求，才能在欧盟合法销售和上市其产品。对指令符合性的验证由公告机构（NBs）进行，这些机构由欧盟成员国授权。公告机构验证医疗器械是否符合医疗器械指令（MDD）的要求，符合后即可加贴CE标志（南德意志集团，无日期）。欧洲的医疗器械指令（MDD）明确了产品制造商的责任，制造商必须向公告机构提交符合性资料，并回答其所有询问，之后方可将CE标志附于产品上（医疗器械认证，2009年）。

医疗保健主要是一个国内问题，其解决方案受到当地社会的政治力量、人口或疾病特征以及报销模式的影响（Altenstetter，2012年）。因此，欧盟产品生命周期与美国的PLC具有一些相似的阶段，但同时也有若干重要差异。

这些差异包括：（1）对制造商责任没有限制；（2）制造商需对上游供应商和下游用户负责；（3）采用不同的分类系统；以及（4）制造商必须在设计和生产阶段尽量减少环境负担，以证明对资源消耗的影响降低（Higson，2001年）。

欧盟流程的另一个主要特征是依赖于一个非集中化的评审过程。相反，他们利用协调指令和公告机构来验证产品设计及其生产条件是否符合要求，就设计而言。此外，制造商负责产品商业化后的临床评估和警戒计划（希格森, 2001年）。

1.4 摘要

本章介绍了产品生命周期的重要要素，重点聚焦于美国和欧盟。这些要素包括：（1）概念阶段，涉及知识产权在构建产品生命周期未来方向中的作用；（2）原型阶段，即概念从理论过渡为实际产品的过程关于预算、工程设计和材料的讨论已被识别并解决；（3）临床前研究；（4）高级临床及上市后经验；（5）市场采用与部署；最后，（6）产品生命周期结束。第3至第4项是影响产品商业化的主要因素，而整个过程需持续符合法规和技术标准，并满足促进患者安全的临床需求。

尽管美国和欧盟主导着全球市场，但也应考察日本和中国等其他国家的情况。然而，在产品生命周期阶段方面，资源匮乏国家与其他国家之间的一个明显差异体现在产品生命周期的末期。由于缺乏替代方案，相对昂贵的技术过时后，医疗产品即使已过使用寿命阶段，仍无法退出使用。

最终，这些影响因素以各种组合方式在全球TPLC流程中如何显现，还有待时间来揭示。然而，我们可以相对确定地预测，通过加强对与医疗器械产品生命周期相关的基础监管流程的理解，可以降低动态变化带来的影响，从而监控面向最终患者用户的设备产品开发。

案例研究：在卢旺达授人以渔

医疗器械过时后还有出路吗？有！世界卫生组织（WHO）为希望捐赠使用过/翻新设备的工业国家提供指导和培训，这些设备需满足发展中国家提出的特定且经过验证的需求（2014年）。但指南非常严格，捐赠方和接收方都必须完成一系列检查清单，以确定捐赠计划是否可以实施（世界卫生组织，2000）。

对于捐赠方而言，捐赠前计划的一部分包括确认设备符合安全及其他标准，以及管理参与现场准备、培训、设备移交和安装（世界卫生组织，2000，第3–6页）。对于接收方而言，责任包括识别临床需求、开展可行性研究、成本分析、了解设备规格、地点选择、增配维护人员，以及获取与设备使用相关的备件和/或耗材（世界卫生组织，2000，第3–4、8页）。还必须进行咨询监督、技术评审和机构审计，以评估设备是否对医疗机构带来益处（世界卫生组织，2000，第5–7页）。医疗设备捐赠/接收并非一项小工程。

尽管世卫组织报告称，一些国家依赖医疗器械捐赠，其资产中约有80%来自捐赠，但在撒哈拉以南非洲和海地的一些地区，大约四分之三的捐赠设备从未被纳入卫生系统，或因缺乏维修而停用（WHO, 2014年；Dzwonczyk 和 Rhia, 2012年）。导致实施和利用能力下降的一些报告原因包括管理不善、缺乏经过培训的设备维护人员、国家电压标准与设备规格不符、无法获得呼吸机等设备所需的压缩气体等耗材，以及基础设施不足，无法承受新设备的电压负荷（Dzwonczyk 和 Riha, 2012年；Howie 等, 2008年；Gatrad 等, 2007年）。

克服捐赠支出以及停用医疗器械积累的一种方法是停止发送设备，转而派遣生物医学工程师和生物医学工程技术员来培训人员使用其现有设备。罗伯特·马尔金博士，杜克大学的生物医学工程专家及其组织工程造福健康（www.ewh.org）的创始人认为，这种方法降低了捐赠风险（琼斯，2013年）。

马尔金博士世界卫生组织（2000年）捐赠指南更新团队的一员，希望继续采用其最早于2009年在卢旺达使用的实地培训技术。他在那里的经验已被持续关注，修复和维护医疗设备的技术据报道使“停用”设备的数量减少了约50%（琼斯，2013年）。

如果遵循适当的规范，捐赠的医疗器械仍然可以成为发展中国家卫生系统中挽救生命的重要补充。“最重要的原则是，医疗卫生设备的捐赠应尽可能最大限度地使受赠方受益”（世界卫生组织，2000）。与此同时，马尔金博士和各国代表继续提供培训，以维持已存在于非工业化国家供应链中的设备。看来那句古老的谚语：“授人以鱼，一日之食；授人以渔，终身之食”，也同样适用于医疗器械领域。

定义

Classification 医疗器械在注册、风险控制以及安全性和有效性监管所需级别方面的需求指标临。
临床研究 通过科学证据评估医疗器械产品在预期用途方面的安全性和性能，包括潜在危害或副作用。
概念阶段 形成旨在推进商业化的产品/工艺创新。
设计控制 全面质量体系在全产品生命周期中的组成部分。
生命周期终止（EOL） 技术产品生命周期中产品将被停产的阶段。
人因工程（HFE） 引入一种分析方法，有助于识别设计危害，以降低因人机交互或与技术、环境相互作用而产生的潜在伤害风险。
创新 在全产品生命周期中，构想的理念被明确界定为特定可市场化的产品或工艺的阶段。
医疗器械 一种用于预防、诊断、治疗或治愈人类或动物疾病且不通过代谢过程实现预期用途的设备或设备。
临床前研究 在产品生命周期中，通过确认和验证解决需求和制造能力的阶段。
产品生命周期（PLC） 由引入、成长、成熟和衰退定义的通用制造生命周期。
全产品生命周期（TPLC） 美国食品药品监督管理局定义的从概念阶段到生命终止的医疗器械技术生命周期。
有效性 一个经过审查的过程，用于确定医疗器械的预期用途和使用条件是否能够带来临床改善。
安全性 一种对医疗器械进行审查的过程，以确定其预期用途和使用条件是否导致有限的可接受风险。
验证 一种过程或产品分析，确保生产在整个全产品生命周期中保持一致，并符合产品/过程规格。