3、临床药物试验的设计与统计方法

临床药物试验的设计与统计方法

1. 临床试验设计类型

1.1 析因设计

析因设计在估计主效应时比单独的平行组设计具有更高的精度，但估计交互效应的精度低于主效应，不过该设计允许对交互作用进行研究。当存在多种治疗方法或因素时，析因设计需要大量的治疗组。在复杂设计中，如果某些交互作用不重要，可以省略一些治疗组，以减少样本量和复杂性，同时仍能估计感兴趣的效应。析因设计主要用于疾病预防研究，以及在确定每种单一疗法的疗效后，确定联合治疗的剂量反应。

1.2 交叉设计

交叉设计是随机对照试验设计的一种特殊情况，允许每个参与者作为自身的对照。最简单的交叉设计是两治疗两阶段交叉设计。在这种设计中，有两个治疗阶段，患者被随机分配到治疗顺序中：要么先接受药物A，然后接受药物B；要么先接受药物B，然后接受药物A。该设计的扩展包括为每种药物使用多个阶段、使用两种以上药物，或采用不完全区组设计（并非所有患者都接受所有研究的治疗）。

交叉设计相对于平行组设计有一些优势：
- 由于每个患者作为自身对照，且受试者内变异性通常小于受试者间变异性，因此交叉设计所需的样本量小于平行组设计。
- 操作上，招募患者参加试验可能更容易，因为每个患者都有机会尝试试验中测试的多种治疗方法。

然而，交叉设计也存在一些潜在问题：
- 一个阶段的治疗效果可能会延续到下一阶段。通常，交叉试验会在治疗阶段之间设置足够长的洗脱期来解决这个问题。
- 与遗留效应相关的另一个问题是治疗与阶段的交互作用（即治疗效果在不同治疗阶段不同，随时间变化）。对于两治疗两阶段交叉试验，遗留效应和治疗与阶段的交互作用难以区分。
- 缺失数据对交