32、纳米材料药物递送系统：克服癌症多药耐药的新希望

纳米材料药物递送系统：克服癌症多药耐药的新希望

1. 纳米粒子的外渗与肿瘤异质性挑战

纳米粒子在体内的循环时间延长，只有在促进其在靶部位外渗时才是理想的结果。例如，当目标肿瘤的血管结构相对良好，增强渗透和滞留（EPR）效应适中时，较长的循环时间能增加纳米粒子与靶部位相互作用的机会，从而提高载体进入肿瘤的概率。然而，更长的循环时间也会增加非特异性积累或其他系统清除机制发挥作用的可能性。只有当药物递送系统通过其他途径排出的概率低于将药物递送至靶标的概率时，延长循环时间才是合理且可取的。此外，采用攻击肿瘤血管本身的佐剂等方法，可提高理想结果的概率。

肿瘤异质性是纳米粒子设计阶段常被忽视的复杂问题。对病变区域生理特征的过度简化或一概而论，常导致原本有前景的递送策略在临床应用中失败。为降低这种风险，建议在开发过程中进行以下四点重点转变：
1. 深入了解纳米材料与肿瘤组织的相互作用。
2. 开发更具代表性的动物模型和测试方案。
3. 预先筛选更有可能产生反应的患者。
4. 从以材料为导向的开发转向以疾病为导向的开发。

2. 穿透肿瘤微环境

在穿透肿瘤微环境（TME）方面，纳米粒子的大小和形状与应对全身循环时同样重要，甚至更为关键。肿瘤的细胞外基质（ECM）比健康组织更为紧密，这限制了那些为在相对自由流动的血管中输送而设计的粒子的侵入。此外，血管不良会限制液体引流，增加局部静水压力。在这种情况下，较小的粒子或丝状纳米载体可能最为有效。一种能在TME边缘根据环境信号降解或释放较小粒子的较大粒子，也可能更有效地到达目标。

肿瘤微环境通常呈中度酸性，因此pH敏感的释放机制可能会在此开始释放药物。如果药物在ECM和细胞