16、克服多药耐药受体的疗法

克服多药耐药受体的疗法

1. 引言

多药耐药的发展是一个重大的科学和临床挑战，尤其是在癌症领域。从细胞和分子水平理解多药耐药的机制是一个活跃的研究领域，这最终将有助于更好地应对这一临床挑战。多药耐药可分为内在耐药和获得性耐药，这两种分类也适用于一般耐药情况。内在耐药天生存在于个别肿瘤中，表现为患者对初始治疗无反应；而获得性耐药则在治疗期间或之后出现，患者通常会复发并经历疾病再次发作。而且，对单一药物的耐药可能导致对结构相关和非结构相关药物的耐药，从而引发多药耐药。

癌症细胞对化疗的不同反应和耐药性的发展，被认为是由多种因素造成的，包括肿瘤异质性、微环境波动、表观遗传修饰和基因组不稳定性等。多药耐药的发展机制可分为动力学、药理学或生化机制。这里主要关注药物耐药的生化机制，重点是药物外排泵的过度表达，特别是ATP结合盒（ABC）转运蛋白，以及克服因这些药物外排泵产生的耐药性的潜在治疗靶点。

2. 多药耐药受体：ABC转运蛋白超家族

ABC转运蛋白是一类药物外排泵，构成了多药耐药（MDR）受体的很大一部分。ABC转运蛋白可分为七个组（A到G），由48个基因（及其相关的蛋白质产物）和三个假基因组成。从结构上看，每个ABC转运蛋白由四个结构域组成：两个核苷酸结合结构域（NBD）和两个跨膜结构域（TMD）。ABC基因的NBD可以通过存在共有基序Walker A、Walker B以及C基序与其他ATP酶区分开来。TMD的12个α螺旋是转运蛋白的关键结构成分，因为这是底物识别和结合的部位。

ABC转运蛋白逆浓度梯度转运底物，因此运输过程是能量依赖的。一旦底物与TMD结合，会形成一个类似孔的结构，伴随着ATP水解，向细胞外空间开放。不同的ABC转运蛋白表