22、遗传关联研究与连锁分析的方法及应用

遗传关联研究与连锁分析的方法及应用

1. 遗传关联研究的复制与荟萃分析

在遗传关联研究中，为了确定或否定已识别的关联，需要进行大量的重复研究。通常会在不同设计类型的独立研究中重复全基因组关联研究（GWAS）的结果，以确保结果的稳健性；同时也会在不同种族的研究中进行重复，以便尽可能地推广研究结果。

重复研究的结果可能会有所不同，因此常使用荟萃分析来得出总体结论。由于在最初发现关联的研究中，遗传效应可能最强，所以在荟萃分析中通常会排除原始研究。目前在遗传学文献中有两种常用的荟萃分析方法：
- 合并p值法 ：使用Fisher的p值合并方法将各个研究的p值合并。需要注意的是，为了满足成功重复的条件，应使用考虑原始效应大小方向的单侧p值。但这种方法没有考虑重复研究可能不同的样本量。
- 加权Z分数法 ：使用每个研究样本量加权的Z分数进行荟萃分析（公式(11.5)）。

基于荟萃分析的总体结果，可以确认或否定已识别的关联。同时，也建议对重复研究之间的异质性进行检验，可利用为临床试验荟萃分析开发的方法。

荟萃分析不仅可以用于整合由单个GWAS结果推动的重复研究，还可用于合并同一表型的多个GWAS结果。对于许多复杂疾病或表型，可能有多个GWAS研究可用，将它们合并可以最大化识别新关联的统计功效。然而，多个GWAS研究进行荟萃分析时面临的主要问题是不同研究不一定使用相同的SNP芯片进行基因分型。由于不同GWA芯片之间的SNP重叠很少，特别是来自不同公司的SNP芯片，并非所有SNP都在所有GWA研究中进行了基因分型。解决这个问题的方法是根据同一区域的已分型SNP和HapMap的连锁不平衡