10、基因映射与连锁分析：原理、项目与应用

基因映射与连锁分析：原理、项目与应用

在基因研究领域，基因映射和连锁分析是至关重要的研究手段，它们帮助我们理解基因的位置、相互关系以及与疾病的关联。下面将详细介绍连锁不平衡（LD）的起源与范围、人类基因组和HapMap项目，以及基本的连锁分析概念。

连锁不平衡（LD）的起源与范围

在基因研究中，连锁不平衡（LD）是一个关键概念。当使用标记而非疾病易感位点（DSL）时，与零假设的偏差较小，而检验效力受两个位点的等位基因频率和效应大小影响。若DSL和标记之间无LD（r = 0），则疾病表型和标记间无关联。LD是短程概念，与连锁不同，它不会在两个位点间远距离存在。

典型的候选基因研究至少需20个标记，精细定位连锁区域可能需数千个标记，全基因组关联研究则需50 - 100万个标记。拒绝无关联的零假设表明DSL与标记“物理距离近”，这就引出了标记需多近的问题，这需要考虑群体中LD的起源和维持。

连锁、LD和Hardy - Weinberg不平衡（HWD）有相似和不同之处。连锁是物理概念，用重组事件描述两个位点的物理距离，最小值为0（无重组），最大值为1/2（位于非同源染色体），重组分数与个体种族无关。而LD是群体概念，关注不同位点等位基因在同一亲代单倍型出现的群体概率，这点与HWD类似，HWD关注同一位点两个等位基因在个体基因型中出现的群体概率。LD和HWD都可能因突变、紧密连锁和群体亚结构等原因在群体中产生。

LD在群体中产生的原因多样，包括突变、紧密连锁和群体亚结构。由突变和紧密连锁产生的LD对关联映射有用。LD的维持与产生方式有关，如图所示，突变周围的LD仅在基因座小范围内维持，因为多代连锁使初始关联消散。用D0表示第一代标记与突变间的LD，D