N-of-1试验的伦理审查判定

CommunicationN‐of‐1试验：循证临床诊疗还是需要机构审查委员会批准的医学研究？基于伦理框架的实用流程图

摘要

N‐of‐1试验可在个体患者层面提供关于药物治疗有效性的高质量证据，且由于初始单患者设计的改进，在过去十年中重新受到关注。尽管有这些近期发展，但对于N‐of‐1试验在何种情况下应被视为基于证据的临床诊疗的一部分，以及在何种情况下属于需要机构审查委员会（IRB）批准的医学研究，目前仍无共识。这种缺乏共识的情况阻碍了N‐of‐1试验更广泛地实施。基于现有文献，我们这群参与N‐of‐1试验的研究人员及一家三级学术转诊中心的机构审查委员会成员，设计了一个基于伦理框架的实用流程图，以帮助区分这两种情况。本文提出了该伦理框架及相应的实用流程图。

关键词

N‐of‐1试验；单患者试验；伦理；机构审查委员会

引言

N‐of‐1试验（即多次交叉、双盲、安慰剂对照的单患者试验）可为慢性疾病的药物治疗有效性或副作用因果关系在单个患者层面提供高等级证据[1]。在过去几十年中，由于初始单患者设计得到了改进，例如采用贝叶斯方法的汇总的单病例试验设计[2]，能够同时在单患者和群体层面提供药物有效性的证据[3]，N‐of‐1试验设计重新受到关注。这一点在构建罕见病治疗的证据基础方面尤其重要，因为在这些疾病中，大规模随机对照试验受限于患者数量少以及临床和遗传异质性大[4]。

尽管在（多次）N‐of‐1试验的设计和统计分析方面取得了这些最新进展，但关于N‐of‐1试验的伦理框架的争论仍未解决，并且仍然是N‐of‐1试验在临床实践和研究中更广泛应用的一个障碍。

这一争论的核心问题是：“在何种情况下，应将N‐of‐1试验视为一种以证据为基础改善个体患者临床诊疗的方法，而何时又属于需要机构审查委员会（IRB）批准的使用N‐of‐1试验的医学研究？”

尽管已有一些来自经验丰富的N‐of‐1试验研究者发表的观点、指南和方案来回答这些问题[5–9]，但Cen等人最近的一项研究表明，这并未在美国的机构审查委员会中形成共识或提供统一的协议[10]。在59个回应的机构审查委员会中，近一半（43.2%）的多数受访者认为N‐of‐1试验符合需要机构审查委员会批准的研究定义。产生“可推广的知识”以及N‐of‐1试验中调查的“系统性”性质，是支持这一观点的常见论据。对于其余比例的机构审查委员会，其中将N‐of‐1试验视为无需机构审查委员会批准的（临床诊疗的）延伸（22%）、不确定（15.9%）或基于个案决定（15.9%）的观点，并未报告具体的论据支持[10]。

根据文献，我们（一组从事N‐of‐1试验的研究人员以及一家三级学术转诊中心的机构审查委员会成员）设计了一个伦理框架和一个实用流程图，以帮助区分在不同情况下N‐of‐1试验应被视为循证临床诊疗还是需要机构审查委员会批准的医学研究。本文提出了该伦理框架及由此产生的实用流程图，用于协助判断N‐of‐1试验是否应由机构审查委员会审查，并对内容及其制定过程进行了解释。

2. 方法

2.1. 共识会议

在荷兰奈梅亨的拉德堡德大学医学中心（一家三级学术转诊中心），作者们安排了三次共识会议。除参与N‐of‐1试验实施的临床医生（BCS、JD、TN、GJvdW、BvE）外，两名机构审查委员会成员（FvA和FH）也参与了会议。第一次会议（2015年3月）讨论了关于N‐of‐1试验现有伦理框架的背景文献，并由BCS提出了流程图的初稿。第二次会议上，FvA提出了伦理框架的初稿并进行了讨论。第三次会议上，讨论了本地规程的最终草案（该草案作为本篇交流文章的基础），并对所使用的术语（如下所述）和完整规程达成了小组共识。随后，该伦理框架和实用流程图于2017年4月在我中心作为本地指南正式实施。

2.2. 术语

(个体) N‐of‐1试验

我们将N‐of‐1试验（即N = 1试验，单患者试验）定义为：在一个患者身上进行多个治疗周期的试验，理想情况下以盲法和随机方式交替使用有效治疗和安慰剂治疗，同时测量关键症状、体征或实验室结果作为结局指标，直至证实或排除治疗效果[1–11]。数据分析仅在单个患者层面进行。

一系列未进行汇总的N‐of‐1试验

在一系列N‐of‐1试验（即组合的N‐of‐1试验）中，在一组患者中进行多个N‐of‐1试验（每位患者进行一个N‐of‐1试验）。在未进行数据汇总的一系列N‐of‐1试验中，统计分析仅在个体层面进行[11]。关注的重点仍然是个体结果。对群体结果的描述性统计（例如，在多少比例的N‐of‐1试验中，个体N‐of‐1试验被视为成功，或在试验结束后导致了管理方案的改变）仍可视为未进行数据汇总的一系列N‐of‐1试验的一部分。

聚合式N‐of‐1试验系列

在一系列个体N‐of‐1试验中，若同时在个体和（子）组层面进行统计分析，旨在提供不同层面的治疗效果估计，则被称为聚合式N‐of‐1试验系列[2–11]。此处的目标不仅是在个体层面为一个或多个患者提供高质量的证据，还通过结果的汇总，在群体有效性、治疗效果异质性以及影响治疗反应的因素方面获得可推广的知识。

3. 结果

3.1. 伦理框架

在阐述N‐of‐1试验的伦理框架之前，我们首先介绍以下另外两个类似的情景：即“在常规临床实践中用实验性治疗治疗一位患者”（情景1）和“对一位患者进行实验性治疗的医学科学研究”（情景2）。

3.1.1. 情景1：用实验性治疗治疗一位患者

实验性治疗可以被定义为医生使用尚未（或还未）被科学证明对特定患者群体有效且安全的治疗方法，来为其患者进行治疗的过程，并且该疗法在临床实践中尚未普遍用于治疗具有类似特征的患者。如果不存在常规的替代治疗方案（或已无其他选择）、治疗需求紧急，并且存在足够的间接证据表明该特定实验性治疗对该特定患者可能有效且安全，则医生可对其患者启动实验性治疗。实验性治疗的主要目的是在常规临床诊疗中治疗该单一患者的（疾病相关）症状。然而，针对该单一患者实施实验性治疗过程中所收集的医学信息，可作为病例报告发表。对于实验性治疗患者的要求，其基本原则与常规治疗患者相同。主治医师必须能够向同行证明其选择实验性治疗的合理性，且治疗过程必须符合普遍接受的标准（例如，不得为了评估治疗反应而让患者接受不必要的、潜在有害的检查措施）。医师有义务告知患者拟议治疗的实验性质，建议同时向患者提供书面信息，并获得其针对实验性治疗的知情同意。但无需获得机构审查委员会的批准。

3.1.2. 场景2：针对单个患者的实验性治疗的医学科学研究

在实验性治疗的医学科学研究中，医生（或研究人员）将患者暴露于一种实验性治疗（无论是否采用双盲、随机、安慰剂对照方式），目的是回答涉及该特定治疗的科学问题。参与研究的患者在某种程度上可被视为实现某一目标的手段，而该目标超越其个人层面，即回答一个科学问题。这并不意味着参与此类医学科学研究的患者不可能获得显著益处，事实上这种情况经常发生。在科学研究项目中，治疗选择、剂量方案和治疗间隔的确定，并非主要基于对参与患者个体而言最佳的治疗策略。涉及患者治疗的医学科学研究受《涉及人体受试者的医学研究法》（在荷兰为《医学科学研究法》（WMO））以及全球范围内类似法律的管辖。该法律规定，在所有情况下，涉及人体受试者的研究必须获得认证的伦理审查委员会根据WMO授权对研究方案进行事先审批，并取得书面知情同意。

3.1.3. 在何种情况下，N‐of‐1试验应被视为临床诊疗或需要伦理委员会批准的医学研究？

根据上述伦理框架，我们建议，如果满足以下情况，N‐of‐1试验可被视为“用实验性治疗治疗一位患者”的伦理与法律框架（如上文情景1所述）的一部分，在试验开始前无需正式且完整的机构审查委员会批准：

(1) 该药物已获批准或以超说明书用药方式处方，且副作用相对较轻；或者，尽管是具有严重副作用的超说明书用药，但鉴于病情预后的严重性，其使用是合理的。
(2) 未在标准患者护理之外进行额外的侵入性或繁重的测量。
(3) 分析仅在个体层面进行；或者，当个体N‐of‐1试验属于一系列N‐of‐1试验的一部分时，仅报告个体层面的统计分析结果。

如果上述情况未满足，我们建议在N‐of‐1试验开始前，由机构审查委员会进行正式且全面的审查和批准（参见图1中的实用流程图，可用于指导此项决策）。

可以设想，即使根据上述标准，N‐of‐1试验无需正式的机构审查委员会批准，医生仍可能希望就计划中的N‐of‐1试验寻求第二意见。例如，当医生对试验的治疗合理性或必要性存有疑问时，或因需要获得关于是否需经机构审查委员会批准的独立且具有司法裁决性质的意见（某些科学期刊在发表时要求提供此类声明）。我们认为，在此种情况下，机构审查委员会应回答的关键问题是：所提议的N‐of‐1试验（包括治疗方案的选择和结局指标）是否确实可作为对患者个体化诊疗的改进而向其提出。如果是，则不建议进行正式审查。但机构审查委员会可就是否需要书面知情同意及其内容提出建议。如果无法证明该N‐of‐1试验是对个体患者诊疗的改进，则该试验必须接受机构审查委员会的正式且完整的审查程序。

4. 讨论

本文提出的伦理框架和实用流程图旨在针对不同情况下的N‐of‐1试验，促进医生与机构审查委员会之间关于是否需要机构审查委员会批准的更广泛共识。

在我们的伦理框架中，N‐of‐1试验并不因其设计中采用了临床随机对照试验的关键方法学要素（例如盲法研究药物、使用安慰剂、随机化等）以减少偏倚来源，或进行了系统性数据收集与分析，而被视为医学研究实验。毕竟，考虑到我们普遍接受的日常“治疗试验”中引入的所有偏倚来源（患者在一段时间内接受药物治疗，期间通常缺乏标准化测量，并在随访时报告主观治疗效果），甚至可以说这种常规诊疗实际上存在伦理问题[1]。相反，关键问题在于该N‐of‐1试验是否真正旨在改善患者护理，且不采取超出常规临床实践的额外侵入性或负担性措施，在该框架中起着核心作用。

因此，在特定情况下，使用N‐of‐1试验设计获取单个或多个个体患者（采用单个N‐of‐1试验或一系列未汇总的N‐of‐1试验设计）的治疗效果可靠数据，可被视为基于证据的医疗改善，而非医学科学实验。然而，在我们的框架中，通过一系列汇总的单病例试验设计获得关于患者群体层面药物有效性的统计可推广证据，则被归类为医学科学实验。

所提出的框架和流程图已于2017年作为本地指南在我院三级学术转诊中心实施。该指南提前向临床医生和机构审查委员会提供了不同的情景，从而高效地投入了申请机构审查委员会批准所需的时间和精力。在我院，无论是在实施前后，均开展了N‐of‐1试验[3,12–14]。例如，有一系列未进行数据汇总的N‐of‐1试验，通过问卷和实验室结果作为结局指标，测试了不同镁盐对4名肾性镁丢失患者疲劳和神经肌肉症状的疗效，该试验曾申请了机构审查委员会批准，但根据所提出的框架和流程图回顾来看，实际上并不需要正式的机构审查委员会批准[12]。我们鼓励读者利用本文在各自医疗机构内就此话题展开对话。