基于MEMS的药物递送系统

8 微机电系统基于的药物递送装置

安库尔·古普塔和帕拉莫德·帕尔，印度布巴内斯瓦尔印度理工学院机械科学学院

引言

从文明诞生之初，人类就发现了大量治疗疾病的方法。这些方法包括将由天然存在的物质（如芳香/药用植物、叶子、茎等）制成的糊状物敷在伤口上，以及针对胸部、咽喉感染等情况采用吸入疗法等。许多古代学者如查拉克、苏胥如塔、伐格伯塔等，都对药物递送方法做出了贡献。通过吸入方式进行药物递送最早在4000多年前的阿育吠陀医学中就有描述。表8.1显示了人类探索用于将药物递送至体内的各种方式和手段。简单来说，药物递送可以理解为基于特定方法和/或技术，将治疗性物质安全地输送到体内，以在需要的特定部位实现预期的治疗效果。执行药物递送的系统可能涉及体内的靶向定位、体表作用，或促进药物在整个体内的分布；无论哪种情况，该过程通常都与药物摄入的数量和持续时间相关。药物递送通常通过药物的化学物质配方来实现，但也可能涉及医疗设备或药物‐设备组合产品。这是治愈任何疾病的观念，与体内药物的剂量和药物递送途径密切相关（兰格，1998）。表8.1显示了体内的药物递送途径。

药物递送技术的需求

药物递送技术的任务是调节药物释放曲线，使药物被吸收并分布到体内的病变区域，以保障患者的健康。药物的释放机制可能基于扩散、降解、溶胀和亲和力。最常见的药物递送途径包括选择通过吸入、口服、皮肤和鼻用的（王和冯雷库姆，2011）非侵入性方法。许多药物，如蛋白质、抗体、疫苗和基因类药物，通常无法通过这些途径递送，因为它们可能容易发生酶降解，或由于分子大小和电荷问题而不能有效地被吸收到体循环中以达到治疗效果。正因为如此，许多蛋白质和肽类药物必须通过注射或微针阵列进行递送。例如，许多免疫接种

表8.1 体内的药物递送途径

给药途径	给药途径	给药途径	给药途径
Oral 鼻用的 直肠的 皮肤的 注射 输注	消化道 呼吸道	剂型： 剂固型体： 液体 剂型： 剂固型体： 液剂体型： Gas	药片、胶囊、渗透递送 系统 酏剂，煎剂，乳剂， 缓释糖浆， 水凝胶，粉末，软凝胶 溶液，混悬糖浆， 稀释用糖浆浓缩液 和/或添加碳酸 水 ,分子 包埋等 吸烟装置，干粉吸入器 麻醉蒸发器，蒸发器， 雾化器，定量吸入器 氧气面罩和鼻导管， 制氧机， 麻醉机 ,相对的 镇痛机
Oral 鼻用的 直肠的 皮肤的 注射 输注	鼻喷雾剂,滴耳液,滴眼液,软膏,水凝胶,混悬剂, 喷雾法 软膏、栓剂、灌肠液、水凝胶、墨菲滴注、营养液 灘肠 软膏、外用乳膏、外用凝胶、擦剂膏、薄膜二甲基亚砜药物 溶液、电泳经皮给药系统、水凝胶、脂质体， 转运体囊泡乳膏、乳液、润唇膏、药用洗发水	鼻喷雾剂,滴耳液,滴眼液,软膏,水凝胶,混悬剂, 喷雾法 软膏、栓剂、灌肠液、水凝胶、墨菲滴注、营养液 灌肠 软膏、外用乳膏、外用凝胶、擦剂膏、薄膜二甲基亚砜药物 溶液、电泳经皮给药系统、水凝胶、脂质体， 转运体囊泡乳膏、乳液、润唇膏、药用洗发水	鼻喷雾剂,滴耳液,滴眼液,软膏,水凝胶,混悬剂, 喷雾法 软膏、栓剂、灌肠液、水凝胶、墨菲滴注、营养液 灌肠 软膏、外用乳膏、外用凝胶、擦剂膏、薄膜二甲基亚砜药物 溶液、电泳经皮给药系统、水凝胶、脂质体， 转运体囊泡乳膏、乳液、润唇膏、药用洗发水
Oral 鼻用的 直肠的 皮肤的 注射 输注	Skin 器官 中枢神经系统 系统 循环 肌肉骨骼	皮内、皮下、透皮植入 海绵内、玻璃体内、关节内注射， 经巩膜 心内、脑内、鞘内、硬膜外、静脉的 玻璃体内、关节内注射、经巩膜 静脉注射、心内注射、肌内注射、骨内注射 腹腔内注射、纳米细胞注射患者‐ 自控镇痛，泵，经外周置入中心静脉导管线路	皮内、皮下、透皮植入 海绵内、玻璃体内、关节内注射， 经巩膜 心内、脑内、鞘内、硬膜外、静脉的 玻璃体内、关节内注射、经巩膜 静脉注射、心内注射、肌内注射、骨内注射 腹腔内注射、纳米细胞注射患者‐ 自控镇痛，泵，经外周置入中心静脉导管线路

干粉吸入器，干粉吸入器；定量吸入器，定量吸入器；二甲基亚砜，二甲基亚砜；经外周置入中心静脉导管线路，经外周置入中心静脉导管线路

184 生物电子学与医疗设备

基于蛋白质药物的递送，通常通过注射进行（王和冯雷库姆，2011）。

任何药物递送系统可能包括药物制剂、用于将药物带入体内的装置/技术以及药物释放机制。常规药物递送的第一步是将药物配制成适当的形式。例如，目前医疗商店中常见的压缩片剂用于口服摄入，或液体溶液用于静脉给药。这些剂型在所需剂量较高、效果较低、毒性和不良副作用方面存在一些局限性。

研究人员正在探索并开发新的药物递送系统，以克服传统药物递送系统的不足，满足医疗保健行业的需求（蒂瓦里等，2012）。

现有药物递送装置

在现有的药物递送装置中，有一种称为“靶向药物递送”的方式，即以某种方式递送药物，使得药物在身体某些部位的浓度高于其他部位。这种靶向药物递送可以通过主动和被动递送模式实现（巴格瓦特和瓦伊迪亚，2013）。此外，直接局部应用和渗漏性血管属于被动递送，而碳水化合物靶向、抗体靶向和受体靶向则属于主动药物递送模式。靶向药物递送装置的流程图如图8.1所示。

另一种药物递送装置被称为新型药物递送系统（NDDS），它是一种先进药物递送系统，用于提高药物效力及其控制释放，以提供持续治疗效果。其主要功能是将药物靶向递送至目标组织。NDDS是先进技术与新剂型的结合，远优于传统剂型。NDDS有多种模式：靶向药物递送系统、控制药物递送系统和调节药物递送系统。NDDS的优势包括在正确的时间和位置提供最佳剂量、高效利用昂贵药物和辅料、降低生产成本，对患者有益，实现更好治疗，并改善舒适度和生活质量。

185 微机电系统基于的药物递送装置

在NDDS中，给药机制可根据以下类型进行解释：

1. 基质扩散型（其中药物释放速率由溶解药物在基质中的扩散所决定）。
2. 刚性基质扩散（使用不溶性塑料材料，如聚乙烯吡咯烷酮和脂肪酸）。
3. 可溶胀基质扩散（使用亲水性胶体，如瓜尔胶、阿拉伯胶、HPMC、CMC、黄原胶和聚丙烯酰胺）。这些也被称为玻璃态水凝胶，常用于高水溶性药物的缓释/控制释放。
4. 储库系统（通过包衣中的聚合物含量、包衣厚度以及微胶囊的硬度来控制药物释放）。
5. 溶蚀基质型（将药物均匀分散于速率控制介质蜡中，如蜂蜡和氢化蓖麻油，通过控制溶出速率来调节药物溶出）。
6. 包封（通过溶解控制型包衣系统控制溶出，例如使用纤维素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯和蜡。溶出速率还取决于包衣材料稳定性和包衣膜厚度）。
7. 溶出‐扩散联合控释系统（药物被包封在部分可溶膜中，由于包衣膜中可溶部分溶解而形成孔隙，使水介质进入核心，从而引发药物溶解，并通过已溶解药物从系统中扩散而出实现释放。为此通常使用水溶性PVP和水不溶性乙基纤维素的混合物）。
8. 渗透/渗透压控制型 NDDS（药物本身具渗透活性，或与NaCl等渗透活性盐结合使用）。
9. 化学控制型 NDDS（系统在接触活性液体时改变其化学性质/结构）。
10. 水凝胶（具有化学和物理交联的亲水性聚合物三维结构为水凝胶提供网状结构。由于该网状结构，水凝胶不溶于水，可有效保护不稳定药物、蛋白质和多肽）。
11. 离子交换树脂控释系统（在这些系统中，不可见药物被吸附在离子交换树脂颗粒上，然后采用喷雾干燥技术用透水性聚合物对颗粒进行包衣）（千，1991）。

关于微机电系统

MEMS是微机电系统的缩写。这些器件依靠电能和/或机械能来实现预期功能，其任何组件的尺寸均在 1999 μm范围内。这些微米级器件还可利用光学、电化学、热能等多种其他能源进行工作，因此将MEMS称为“微系统”更为合适，因为它们不仅限于电能和机械能。

基于MEMS的设备由于小型化优势而受到青睐。这些优势包括增强的功能性、高通量和定量

186 生物电子学与医疗设备

优点。从微机电系统/微系统的原理可知，微型化能够带来高比表面积，从而改变整个系统的功能特性。高通量优势体现在可以几乎以单个单元相同的价格大量制造小型单元。最后一个优点意味着微型化设备适用于定量设计，即可以在制造之前对这些设备的性能进行定量预测。各种组件共同构成特定应用的完整系统。下一节将详细描述用于基于微机电系统的药物递送系统的各类组件。

（阿特维等人，2014；贝特朗和勒鲁，2012；千，1991）。

微机电系统药物递送系统中的各种组件

片剂、药丸和疫苗接种是药物递送进入体内的传统方式，但这些片剂和注射方式缺乏可控药物递送功能，而可控药物递送有助于实现更高的治疗疗效。当这些药物进入体内后，如果浓度过高，可能会导致不必要的损伤并对器官产生毒性；而如果剂量过低，则可能效果不佳甚至无效。为了充分获得药物的益处，需要实现可控药物递送，这可以通过基于微机电系统的药物递送装置来满足。

这些装置由多种组件构成，体积小、高度可靠、精确、功耗低、成本效益高，并且可植入体内（具有生物相容性）。局部和长期药物给药需要设备中的组件具备良好设计和精密制造的精密组件。

微泵

在微系统的发展中，微泵在药物从储库到递送部位的输送过程中起着非常重要的作用。通常，微泵可分为机械泵和非机械泵。

机械微泵需要物理致动器来泵送流体。一些最常见的微泵包括热气动、静电、压电、双金属和形状记忆合金（SMA）微泵。它们的工作原理将在下文讨论。

非机械泵是指将非机械能转化为动能，从而用于驱动流体通过微通道的泵。

接下来将讨论一些微泵的工作基本原理，如磁流体动力（MHD）、电渗（EO）、电液动力（EHD）、气泡型、电润湿（EW）和电化学微泵。

187 微机电系统基于的药物递送装置

机械微泵

机械微泵需要通过物理驱动来泵送液态药物。接下来将讨论一些重要的泵送机制。

热气动

该热泵气的动关键部分是腔室内的空气、加热和冷却。此处，腔室内充满空气，并周期性地进行加热和冷却，从而使膜片膨胀和压缩。图8.2Fig. 8.2显示了一个热气动泵的示意图。这种体积变化有助于流体的进出。热气动型泵的主要优点是能够产生相对

较大的诱导压力和膜片位移（Hamid et al., 2017; Zimmermann,Frank,Liepmann,& Pisano, 2004）。泵内压力的变化由以下公式给出：

ΔP5 E βΔT2ΔV V

其中，ΔP为压力差，E为弹性模量， β是热膨胀系数，ΔT为温度变化，Δ V=V为体积变化与原始体积之比。

静电

这静类电泵的工作原理基于库仑定律，该定律指出：当两个物体由带相反电荷的粒子组成时，它们相互吸引；而由相同电荷组成时，则相互排斥。当物体带有静电电荷时，其所在位置所受的力由以下公式给出：

F5 dW dx 5 1 2 εAV2 x2

其中F表示静电吸引力，W是存储能量， ε是介电常数，x是电极间距， A是电极面积，而V是施加电压。当两块板保持一定距离并在这些板（膜）上

施加电压时，会使两块板带上相反电荷，从而相互吸引（Cabuz, Herb, Cabuz,& Lu,2001）。当

188 生物电子学与医疗设备

当电压关闭时，它们会恢复到原始位置。当板被强制相互靠近时，流体会从储液器通过进气阀流动；当电压关闭时，流体将被泵出，如图8.3所示。

压电微泵

当在压电材料上施加电压时，材料会一定程度地发生变形。这一原理有助于制造压电驱动器件（何、徐、林、Uzoejinwa和邓，2017；Sateesh、 Sravani、Kumar、Guha和Rao，2018；Talbi、Brulin、Campo和 Fourniols，2017）。这些压电材料被应用于膜片上，当施加电压时，会发生变形。它们作为吸拉板作用，将流体吸入腔室，当电压移除后，它们恢复原始形状并将流体泵出。这种泵有两个主要缺点：第一是电信号（Koch、 Harris、Evans、White和Brunnschweiler，1997；Schabmueller等人， 2002），需要电荷而非电流或电压；第二是需要较高的驱动电压（即200V） 以获得适当的变形。其示意图如图8.4所示。

189 微机电系统基于的药物递送装置

双金属微泵

在双双金金属微泵中，双金属片被结合在一起。它们具有不同的热膨胀系数。当对这些金属片进行热处理时，它们会表现出不同程度的变形，从而用于驱动泵的工作。当温度降低时，双金属片趋向于恢复原始的平坦形状，从而导致流体吸入。尽管所产生的力可能较大，且其实现方式看似简单，但此类泵产生的挠度较小，因为涉及的热膨胀系数本身较小。与现有的其他微泵相比，它们需要低电压运行，但不适合在高频条件下工作。该泵的示意图如图8.5（詹、罗、刘和裴欣，1996）所示。

形状记忆合金

SMA泵利用一种特殊合金，这种合金在加热时进入奥氏体相，冷却时进入马氏体相。其中，马氏体相比奥氏体相更具延展性，从而导致合金膜发生变形。

所使用的合金包括钛镍合金（最常用，因其具有高可恢复应变和驱动力）、金/铜（亨特和拉方丹，1992）、镍/钛和铟/钛。初始状态下材料处于马氏体相，加热后转变为奥氏体相，引起合金变形，并用于驱动膜片的驱动机制。该装置功耗较高，且响应速率较慢（贝纳德、卡恩、霍伊尔和赫夫，1997；约瑟夫等，2015）。示意图如图8.6所示。

非机械微型泵

磁流体动力学

磁流体动力泵的基本工作原理基于洛伦兹力，其中驱动力垂直于磁场和电场。

在此，导电流体被置于电场和磁场之间，这些场共同产生用于泵送作用的驱动力。磁流体动力泵的基本结构非常简单：两个具有相反磁极的磁体位于电极之上，导电流体则位于磁体之间。

190 生物电子学与医疗设备

与电极之间由绝缘体隔开。（Duwairi&Abdullah,2007；Eijkel,Dalton, Hayden,Burt,&Manz,2003；Zhou,Gao,&Gui,2017）（图8.7）。

电渗

电渗泵用于泵送电解液。在此过程中，通过电解液流动的自然带电固定壁施加电势差。当电场施加到静止带电表面以及存在于该表面上的离子溶液时，溶液开始相对于固定带电表面移动。例如，在微通道fabrication中常用的熔融二氧化硅，当其处于水溶液附近时会变为带负电荷。固体表面存在的带负电荷离子会吸引水溶液中的正离子，当沿着微通道长度方向施加电场时，由于紧邻表面的流体薄层富含阳离子，该层流体会趋向于向阴极移动，从而引起流体运动。

由于液体的黏度，边界层运动转化为主体液体运动。陈等人开发了一种电渗泵，可在1kV电压下产生0.33atm的压力，最大流速为 15μl/min（陈等人， 2002，Bo,Olthuis,&Bergveld,1999）。该系统的主要缺点是需要高电压和导电溶液（图8.8）。

191 微机电系统基于的药物递送装置

电动流体动力学

电液动力泵基于电场与诱导到流体中的离子和电荷之间的相互作用。当电场作用于流体中被诱导的电荷时，电场被转换为机械力，该机械力用作驱动流体的驱动力（Darabi, Rada, Ohadi,&Lawler, 2002）。该泵的主要要求是流体应具有介电性质且电导率低（图8.9）。

气泡型微泵

The倍数 iodic生成 i 气泡在微通道中的形成及其塌陷产生驱动力来推动液体。此处通过加热液体形成气泡，当气泡塌陷时所产生的力会推动液体向前。由于这种微泵需要加热，因此限制了其在不适宜或不允许加热的领域的应用（Amirouche, Zhou,&Johnson, 2009;Tsai& Lin, 2002）（图8.10）。

192 生物电子学与医疗设备

电润湿

在电润湿中，通过电场来调节两层之间的表面张力，这两层可以是液/固界面或两种不混溶的液体。当在两种材料之间施加电压时，电解质液滴倾向于向下朝向电极移动。表面间界面能的降低导致了流体运动。在图中可以看出，采用了两种不混溶流体：一种是液态金属（如汞），另一种液体可以是药物溶液；当电场施加到液态金属上时，由于质子化作用，它会向阴极移动，从而带动药物溶液的移动（李和金，2000年）（图8.11）。

电化学

电化学泵工作（波等人，1999年）的基本原理如下：当发生电化学反应时，由于水电解产生气泡，从而提供驱动力来推动水。电化学泵正是利用水电解过程中电化学反应产生的气泡所生成的力。该泵的基本组件包括电极、流体通道和电解室，如图所示。其主要局限性在于

193 微机电系统基于的药物递送装置

这种泵的问题在于电解过程中产生的气泡可能会坍塌，导致水流不稳定，并引起药物释放不可靠（图8.12）。

微型阀

微型阀在药物递送系统中用于精确控制药物进入体内的流量，用户可通过调节宏观参数来控制微通道中的流体流动。它们是微流控系统的主要组件，用于精确分析和组分分离，通常作为微泵的一部分，协助药物的输入和输出。微型阀在传感器的控制下启动，传感器对特定的生物刺激作出响应。

根据驱动方式的不同，微型阀门可分为以下类型：在气动阀中，柔性膜控制流道中的流动模式。电动力阀用于连续流动系统，并利用电渗流实现流体在不同通道之间的切换。夹管式微阀通过机械压力使PDMS膜变形来实现操作。相变微阀通过材料（如凝胶、石蜡或某些水溶液）在不同相之间的转换来控制流体的流动。部分微型阀门为一次性使用，即当流动阻力被克服或牺牲层发生分解时，阀门将被打开，这类阀门称为爆破式微阀。图8.13所示的微型阀的一些基本设计包括电磁式、静电、压电、双金属、热‐气动式以及基于形状记忆的驱动（Oh&Ahn,2006）。

194 生物电子学与医疗设备

hows electromagnetic valves;(B) ws the thermopneumatic, and(F)

在电磁式阀门中，当电流通过绕在铁芯上的线圈时，电能转化为磁场，该磁效应被用来吸引金属膜片以实现阀门的功能，如图所示。在静电阀中，带有嵌入式电极的膜片与另一电极保持一定距离，如图所示，当施加电压并根据极性变化时，这两个电极相互吸引或排斥，这是其驱动原理。在压电微阀中，压电材料将施加的电压转换为可测量的机械运动（材料在受限空间内的变形），该运动为阀门提供驱动。双金属片由两种热膨胀系数不同的金属结合而成。当加热时，它们表现出不同程度的变形，该变形被用于驱动阀门。热气动装置通过气体受热后的体积膨胀来工作，该气体被密封在腔体内，腔体上方设有膜片。气体的体积膨胀与膜片变形相结合，从而实现阀门功能。形状记忆合金是一种特殊的合金，加热时可被变形为不同形状，该特性被用于阀门的工作中。

微针

在开发用于增强微机电系统药物递送系统所需的各种组件以实现理想功能的过程中，微针（MN）具有非常重要的地位，因为它能够提高药物递送效率。此外，与传统针头不同，微针刺入皮肤时可减少组织损伤，从而减轻疼痛（Folch，2016）。研究人员已开发出多种可用于不同应用的微针，其中一些如下所述： 如图8.14所示，微针应用于皮肤（A），然后用于药物递送（B）（Kim、 Park和Prausnitz，2012）。

1. 固体微针
   市售微针大多用于皮肤预处理，通过穿透或刮擦皮肤在皮肤上形成孔隙，随后利用载药贴片或涂抹软膏、凝胶、乳液等方式在该区域进行药物递送。用于针的制造的材料包括硅、金属（钢、钛）、聚合物[（紫外光固化聚合物SU‐8],）和陶瓷。

2. 涂层微针
   当这些固体微针用作药物传递载体，并通过在针的外表面包衣将药物传递到皮肤时，它们就成为涂层微针。药物剂量的监控变得非常简单，因为所需剂量可以涂覆在针尖或针体上。包衣方法包括将针浸入水溶液药物中以及将药物喷雾到针上。水溶液药物应具有最佳黏度，以使其能牢固地附着在表面，因此可使用各种表面活性剂，也可使用其他试剂以在干燥和储存期间保护涂层。

196 生物电子学与医疗设备

3. 溶解性微针
   在可溶解型微针中，针是通过浇铸法制备的，其中溶剂被填充到微模具中。这里最常用的溶剂是水。

4. 空心微针
   空心微针与传统针头类似，但尺寸为微米级。它们具有明确的中空环形结构，药物通过该结构进行注射。通过改变推动液态药物穿过这些微针的压力，可以调节药物的输注量和药物递送时间。这些微针最重要的特性在于其制造工艺、结构强度、可靠性性和生物相容性。可用于制造的工艺包括光刻技术、激光微加工蚀刻技术和光刻成型技术等。当进入微观尺度时，微针的强度会显著降低，在注射部位可能发生断裂并残留在组织或皮肤中；因此，在设计微针时应特别注意，确保其能够承受注射药物时所施加的压力和力。

(B) 可行的 表皮 真皮 图8.14使用微针进行皮肤药物递送。图中的MN代表微针。上半部分描绘了在皮肤上 应用微针（A），下半部分（B）显示了药物的递送。经金永澈、朴钟浩和普劳斯尼茨 MR（2012）许可转载。用于药物和疫苗递送的微针。先进药物递送评论，64(14)， 15471568)

197 微机电系统基于的药物递送装置

微型生物传感器

生物传感器在药物递送系统中的功能是提高药物递送的有效性和控制能力。随着传感器技术的进步，医疗保健系统将变得更加高效，药物递送也可以实现精确控制。许多疾病需要对药物进行连续监测和受控摄入，这相比不受控的药物递送更为有效。因此，需要一种响应系统，该系统通过传感器感知体内的理化变化，并相应地指导药物递送微系统中的其他组件。生物传感器的类型如下所列。

电化学生物传感器

在电化学生物传感器（汉森等人，2006）中，换能元件是发生目标分析物与生物传感器之间氧化还原反应的电极。根据氧化还原反应，该过程会释放电子或空穴。当通过制备的电极和电气连接向功能化生物传感膜施加固定电压时，由于额外的电子或空穴可在外加电压下移动，薄膜的电阻会相应降低或增加，具体取决于目标分析物是氧化性还是还原性物质。反应过程中产生的电信号与分析物浓度成正比。电化学传感器具有诸多优点：结构简单、高灵敏度、制备简单、响应快速且成本低。

光学生物传感器

1. 荧光
   环境中的大多数生物实体和有色物质，包括黄酮类、香豆素、花青素和叶绿素（但血红素明显例外），都具有荧光性（Borisov& Wolfbeis, 2008），当暴露于光子时，可用于生物传感。

荧光生物传感的基本原理是，当光子撞击分子时，分子会吸收光子的能量并进入激发态。当分子回到原始状态时，会释放出光子，且该光子的能量低于所吸收的光子。由此可知，入射光子的波长小于分子发射出的光子的波长。分子的荧光特性由其化学结构决定。大多数生物实体具有荧光性，如下所示：

2. 表面等离子体共振（SPR）
   在表面等离子体共振（SPR）中，样品中的分析物分子与固定在SPR传感器上的生物识别分子或抗体分子发生相互作用，在此相互作用过程中折射率发生变化，该变化被测量，根据光学性质的变化即可得知分析物的浓度（威查亚等人，2011）。

3. 化学发光
   在化学反应过程中，当原子和分子从激发态弛豫到基态时，此期间释放的能量会产生发光这一副产物，这可用于检测特定的生化反应。在生物传感中

198 生物电子学与医疗设备

分析物与固定化生物分子（化学发光物质）之间的反应会发出光，通过光的强度对目标分析物进行定量(俞、葛、黄、王和葛，2011)。

4. 光纤光学生物传感器
   用于检测限较低的传感应用。在此，光纤用作基底，其上固定化生物识别元件，然后借助光源将电磁光波导入光纤，该电磁光波与光纤表面存在的生物识别试剂相互作用。此时发生生化反应，导致光学性质发生变化，这些变化通过检测器（例如分光光度计）进行检测。这些光学性质的变化可与分析物的浓度相关联（库珀，2002）。

压电式生物传感器

压电生物传感器的基本组成部分是压电元件和生物识别元件。在此，生物传感器涂覆在压电元件上，该元件以固有频率振动，此频率由提供一定量电流的电信号控制。当目标分析物与生物传感材料相互作用时，反应或附着会导致频率发生偏移，从而引起当前读数的变化，该变化可与目标分析物的质量进行比较（通贝利、米努尼和马斯基尼，2005）（图8.15）。

(B) (D) (C) 检测器 产电流 产热 质量变化 光学换能器 电化学换能器 量热换能器 压电换能器 图8.15利用不同换能机制进行的生物传感方法：（A）光学换能器；（B）电化学换能 器；（C）量热法—热能换能器；（D）压电—质量敏感型换能器（Perumal和 Hashim，2014）。经许可转载自Perumal,V.,&Hashim,U.(2014).生物传感器 进展：原理、结构与应用。应用生物医学杂志，12（1）， 115)
199 微机电系统基于的药物递送装置

微流体通道

微流控技术是研究微流体在微通道中流动行为的学科。在此，微流体的输送通过微通道来实现。微流体装置由多个组件构成，如储库、微通道、泵、阀门、混合器、过滤器和执行器，并形成一个用于分析微流体流动行为的系统。在这些组件中，微流体通道用于不同流体或药物的输送与混合。对这些通道的建模对于实现微流体的可控流动至关重要，因为在微尺度领域中的重要特性和参数涉及多种效应，例如层流效应、表面粗糙度效应、表面张力效应、扩散效应、入口效应、流体阻力效应以及高比表面积效应，这些效应可能改变微流体的流动行为（Kleinstreuer,Li,& Koo, 2008）。

显示了一个可控药物输送系统（图8.16），其中稳压腔用作水基营养供给和/或冲洗液的储液器。通过调节入口压力或电阻，微通道可改变流向含细胞的目标孔的流体。提供加热面以确保含活细胞的流体混合物处于最佳温度，因为密度、黏度、扩散系数和热导率等流体特性会影响药物浓度和速度分布（图8.16）。

微通道中流体流动的雷诺数（Re）非常低；例如，对于微通道宽度为 100 μm、流体密度为1g/cm3,、流速为1mm/s、黏度为0.001Ns/m2的水基微流体系统，其雷诺数为0.1，非常低，无法实现湍流混合。因此，我们通过扩散、超声波进行流体混合，

多个微通道 (这些连接到孔含细胞)
可变纳米药物入口
稳压腔 (储液器)
表面加热
缓冲液

许可复制。《纳米药物递送的微流控技术》，《国际热与质传递杂志》， 51(23‐24)， 55905597)

200 生物电子学与医疗设备

介电电泳、电动力时间脉冲、热驱动等（Lee,Chang,王,&Fu,2011）。

通过将两个微加工并键合在一起的硅基底纳米结构通道夹在一起，制备出一种纳米通道滤波器，并已显示其可用于治疗剂的连续可控释放——他们实现了符合零级动力学的持续药物释放曲线，其中血液中的药物浓度在整个递送期间保持不变（辛哈、瓦尔科、夏尔马、刘和费拉里，2004）。

微储库

微储库用于药物的临时储存，也可作为微米尺度水平上无载体药物加载的精确控制基础。这些是微药物递送系统的组件，通常与其他组件（如微泵、微针、微通道等）耦合，以精确控制药物递送。通过将微储库与系统进行 fabrication和集成，可实现不同药物的递送，这意味着同一系统可以容纳不同的药物。微储库系统还可用于多种药物递送方案，如脉冲式、零级和按需药物递送，这比药物的爆发释放更为有效（黄、金、朴和柳，2013；Meng& Hoang，2012；周、金、奥乔亚、江和齐亚耶，2016）。阿德鲁斯和乌尔布赖特等人fabricated μ‐储库系统，用于递送葡聚糖，该系统采用直径为200 至500nm的聚（N‐异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）水凝胶，具有温度响应性。他们通过将该系统限制在作为筛分网络的支撑膜内来开发此系统（图8.17）。

201 微机电系统基于的药物递送装置

微机电系统基药物递送系统

根据已报道的文献，以下是已探索的基于微机电系统的药物递送系统的简要说明：

1. 报道的药物递送装置（如图8.18所示）能够在数月内从聚合物系统实现多相药物递送，且无需任何刺激来触发药物释放。该装置具有一个由可降解聚合物制成的基底构成的储库。储库为截锥形，专门用于释放化学物质。储库的一端由聚合物可降解膜密封，另一端由密封层密封。根据储库中所用膜的特性（包括其降解速率、分子量、材料、组成和厚度），储库在不同时间释放化学物质方面起着重要作用。此外，与现有方法相比，该装置在用于特定应用的药物制剂的储库膜选择上实现了更大的灵活性。通过简单地改变装置参数（如膜的厚度、分子量、材料和共聚物比例，储库的数量和体积，以及装置的尺寸和聚合物），即可调节释放特性，这显示了该装置在复杂释放曲线方面的可植入性和临床适用性，具备实现不同药物的连续和脉冲式药物递送的潜力。

2. 图8.19显示了另一种基于微机电系统的药物递送系统，该系统可提供精确的剂量控制、无需将装置从体内取出即可终止给药，并且适用于固体和溶液剂型，具有良好的使用灵活性。该装置已制造

可降解聚合物 基底 可降解储液器 膜
密封层 储液器已装载
待释放的化学物质
释放
密封层
膜
化学物质 成为 释放

经Grayson,A许可转载 . C. R.，Choi,I. S. ，Tyler,B . M. 王，P.P.，布雷姆，H.，西马，M.J.，兰格，R.（2003）。来自可吸收聚合物芯片装置的多脉冲药物递送。自然材料，2(11)，767。

202 生物电子学与医疗设备

用于调节药物名称多肽遥测并具有1531531 mm3体积，包含100个300纳升的储库（图8.19A和B）。储存药物的储库通过铟锡共晶焊球无菌密封，然后通过热压键合进行焊接。这些填充了药物并已密封的微芯片随后与无线通信硬件和所需电子元件连接（图8.19C）；所有这些组件随后被密封（图8.19D）。电热（Maloney等， 2005）激活可在任何环境条件下于微秒内打开储库。膜激活的操作类似于保险丝的工作原理。通过通入电流使膜迅速加热至破裂点，从而暴露特定储库的内容物。对膜进行加热的原因有几点：首先，由于膜处于环境中，其热导率低于硅基板；其次，由于膜的横截面积小于导线，电流密度增加，产生足够的热量使膜暴露内容物；最后，膜的材料可能比导线材料具有更高的电阻率，从而增强产热

当电流施加到膜上时，膜会发生失效，使药物、组织或任何生物组件暴露于升高的温度中。产热（Q5 I2Tt）完全取决于电流供应、膜材料（高电阻）、膜的尺寸以及电流范围（0.35.6A）。当膜被去除后，其内容物可与周围环境混合，储存的药物通过新形成的开口以扩散和溶解的方式释放。

经许可转载自普雷斯科特，J.H.，利普卡，S.，鲍德温，S.，谢泼德，N.F.，小，马洛尼，J.M.，科佩塔，J.，…桑蒂尼，J.T.，小（2006）。从植入式多储库微芯片装置进行慢性程序化多肽递送。《自然生物技术》Nature Biotechnology， 24（4），437。

203 微机电系统基于的药物递送装置

3. 在上述类别中开发的另一种设备是一种基于压电驱动原理工作的高性能微型泵，可在兼容电压下用于将胰岛素精确泵入人体。在该泵中，腔室内部发生体积变化，其中至少一侧是由于压电致动器的振荡所致，并通过止回阀（前一腔室的出口阀和后一腔室的进气阀）的作用，使泵腔内流体的双向运动变为单向流动。

制造的微型泵设计由四个腔室串联组成，结构紧凑，封装尺寸为1538mm，制造成本低，生物相容性好，可一次性使用，并具有高背压和高流速分辨率。在施加 36V电势差时，能够提供22kPa的背压pp，频率为200Hz。实现的脉冲流出分辨率为6。233 1025 mL每脉冲（图8.20）。

4. 图8.21所示系统是为动物体内药物递送的规定时间和位置而开发的。该系统的主要部件包括叉指电极（铂）、波纹管、电解质（水）、再填充端口和止回阀。电极被封装在充满电解质（水）的波纹管内。当电流通过电极时，水分子通过电解反应分解为氢气和氧气，产生的气体迫使波纹管膨胀，从而将药物从储液器经由止回阀推送到递送部位。

当电流关闭时，电极作为催化剂使气体重组形成水。通过这一功能，可根据需要开启或关闭系统，以实现系统的驱动，并可用于多次给药周期。该流动系统曾用于小鼠体内抗癌药物的给药。

经刘，G.、沈，C.、杨，Z.、蔡，X.和张，H.（2010）许可复制。用于闭环胰岛素治疗系统的高性能一次性压电微型泵。《传感器与执行器A：物理》，163(1)， 291296。

204 生物电子学与医疗设备

5. 该装置是一种基于微针的透皮贴片，集成了给药系统。该装置的工作原理如图8.22所示。它使用一种带有热响应PDMS复合膜的微泵（Samel,Griss,& Stemme, 2007），该膜在加热时会膨胀，从而将流体从储液器经微针推送到药物递送部位。系统的爆炸图如图8.22B所示，包含一个微针阵列，可穿透皮肤将药物递送至皮肤下方，储液器位于其下，作为药物的临时存储空间。药物由位于储液器下方的热响应PDMS膜所产生的力从储液器中推出。装置中设有电极加热器来驱动该膜，通过施加电流进行加热。该系统的主要特性是，膜在加热至80°C时膨胀不可逆，其膨胀率相对于初始体积达到270（图8.22）。

主要特征：电化学波纹管驱动器、再填充端口和止回阀；(B)施加到一对叉指电极的电流将水（电解质）分解为氢气和氧气；(C)储液器可通过内置的再填充端口进行再填充；(D)RIMS的照片（Gensler, Sheybani, Li, Mann,&Meng, 2012))
经根斯勒，H.、谢班尼，R.、李，P.Y.、曼，R.L.和孟，E.（2012）许可reproduced，2012年。一种用于小型动物给药的可植入MEMS微泵系统。生物医学微器件，14(3)， 483496。

205 微机电系统基于的药物递送装置

微机电系统设备在药物递送系统中的优势

基于微机电系统的药物递送装置提供了一种改进的、可控且高效的药物递送系统，并且对患者皮肤的侵入性更小，有助于减轻疼痛。这些系统体积非常小，使其在到达传统系统无法触及的区域方面具有优势。通过微泵、微针、生物胶囊和微储库实现的微系统药物递送，为患者提供了侵入性更小且高质量的治疗应用。与注射相比，它们能在血液中维持更稳定的药物浓度。这些微系统可被植入需要递送药物的特定应用部位，从而降低药物在体内的总体浓度。因此，其效果优于标准注射。它们扩大了治疗窗口。这些系统还可设计为无线控制，

)
经RoxhedN.友好许可转载 .，萨梅尔，B.，诺德奎斯特，L.格里什，P. ，&斯特梅，G.(2008).通过具有主动输注功能的基于微针的透皮贴片实现无痛 药物递送.《IEEE生物医学工程汇刊》，55(3)， 10631071。

206 生物电子学与医疗设备

药物可根据需要进行释放。由于这些装置体积小，因此易于通过最小侵入性外科手术进行植入。

局限性与挑战

微机电系统在药物递送系统中存在的一些局限性和挑战总结如下：

1. 用于药物递送的基于MEMS的设备应具备生物相容性；这意味着它们应对人体组织无害。这需要进行严格的研究，并开发出可用于植入目的的生物相容性新材料。
2. 所开发的设备有时需要电力供应，而这种功耗需求与当前电池技术能为这些小型设备提供的电力相比非常大。
3. 在设计系统时，必须考虑系统的稳定性和其生物利用度，这是主要问题。
4. 通过可植入设备进行药物递送需要手术，这是一项昂贵的操作。这些设备可能会由于突然的剪切力而损伤多肽。
5. 研究人员在为纳米颗粒选择材料时面临巨大挑战，这些材料需具备生物相容性和可生物降解性，或适合用于纳米生物器件（古普塔等，2015；古普塔、帕特尔、坎特和巴塔查里亚，2016；萨梅尔等，2007；斯泰普尔斯、丹尼尔、西马和兰格，2006）。

结论与范围

本文涵盖了药物递送系统及其药物递送机制的基本原理，并综述了基于微机电系统的药物递送系统的最新研究进展。

靶向递送的发展具有广阔的前景，其中药物仅在身体的特定区域（例如癌组织）发挥活性，以及持续释放制剂，即药物以受控方式在一段时间内逐步释放。为了实现高效的靶向递送，所设计的系统必须避开机体防御机制，并循环至预期的作用部位。目前仍缺乏经济有效的解决方案，且在某些情况下，无痛药物递送的研究仍在持续进行中。