16、MCP - Mod方法：剂量反应测试与估计的有效途径

MCP - Mod方法：剂量反应测试与估计的有效途径

1. 引言

在药物开发的III期项目失败案例中，一个常见问题是剂量选择不当。这主要归因于在药物开发学习阶段（即II期）结束时，对剂量 - 反应关系（疗效和安全性）的了解不足。选择合适的剂量进入确证性III期试验，是药物开发中最具挑战性的决策之一。

目前，制药行业III期研究的高淘汰率，至少部分是由于在目标患者群体中确认安全性和有效性时剂量选择不当。剂量过低无法达到足够的疗效，而剂量过高则会导致与剂量相关的安全事件。确定合适剂量的基本难点在于平衡预期效果和非预期效果。因此，在II期结束时进行明智的决策和剂量选择，前提是对剂量 - 反应关系有扎实的刻画。

过去，剂量探索研究通常基于活性剂量与安慰剂的多重成对比较进行设计和分析。这些传统方法大多在方差分析假设检验范式下进行，效率较低，因为它们未能充分整合各剂量的可用信息。而建模方法则假设反应与剂量之间存在函数关系，依据特定的参数模型（如某个模型），拟合的模型用于描述剂量 - 反应关系并估计目标剂量。这种方法通常能更精确地估计剂量 - 反应关系，还能灵活研究实际研究中未使用的剂量效果。然而，其结论的有效性高度依赖于合适的剂量 - 反应模型选择，而在实践中，合适的模型往往未知。

本章介绍的MCP - Mod方法通过结合多重比较原则和建模技术，来应对模型不确定性问题，克服了单独应用这两种方法的一些缺点。MCP - Mod最近被认定为在模型不确定情况下进行II期剂量探索研究的有效统计方法，它对剂量探索研究的设计和分析都有影响。在试验设计阶段，确定一组合适的候选模型，这会影响剂量数量、所需样本量、患者分配等决策。在试验分析阶段，使用从候选模型集推导的合适趋势检验来测试剂量