24、人口富集设计：临床研究的创新策略

人口富集设计：临床研究的创新策略

1. 引言

传统的实验疗法临床开发采用“一刀切”的方法，在未选择或非靶向的特定疾病患者群体中测试治疗方案，假定疾病人群的反应是同质的。然而，随着分子靶向疗法的出现，基因工程如DNA测序和mRNA转录谱分析使更精细的疾病分类成为可能，推动了个性化医疗的发展。这些靶向疗法可能仅使部分患者群体受益，甚至可能对其他患者群体无益或有害。

蛋白质组学和遗传生物标志物为当前医疗实践带来了巨大的附加价值。例如，在肿瘤学中，一些生物标志物可结合疗效预测因子和基于特定机制的疗法，利用肿瘤的基因组成和患者的基因型指导癌症治疗的选择。

由于这些新的机遇和挑战，不考虑反应异质性的传统药物开发模式可能并非最优。为实现个性化医疗，超越传统固定设计交互测试的创新统计设计越来越受到关注，这些设计可评估因患者表型或基因组异质性导致的治疗效果。此外，采用生物标志物策略的聚焦临床试验可能会减少研究规模、提高试验成功概率、改善获益 - 风险关系，并可能降低不断攀升的开发成本。

2012年，FDA发布了关于临床试验富集策略的指导草案，用于支持人类药物和生物制品的批准。富集被定义为“前瞻性地使用任何患者特征来选择一个研究人群，在该人群中检测药物效果（如果确实存在）比在未选择的人群中更有可能”。富集策略主要分为以下三类：
1. 降低异质性策略 ：选择基线测量值在狭窄范围内的患者（降低患者间变异性），排除疾病或症状自发改善或测量值高度可变的患者（降低患者内变异性），从而提高研究效力。
2. 预后富集策略 ：选择更有可能发生与疾病相关终点事件（对于事件驱动研究）或病情显著恶化（对于连