33、药物遗传学与个性化医疗：从基因到临床决策

药物遗传学与个性化医疗：从基因到临床决策

1. 药物遗传学知识的应用基础

药物遗传学知识可从单个基因、治疗领域或单个药物的角度进行考量。除了更有效地运用已有的药物遗传学知识外，基因组学的发展，包括全基因组关联研究，为复杂疾病的遗传风险因素提供了可重复的数据。这些新的风险因素中的一部分可能成为新开发药物或现有药物的有效治疗靶点。了解患者这些靶点的基因型，在未来开处方时可能至关重要。目前已经有针对特定疾病遗传风险因素的新药研发，这些药物可开给具有风险基因型的患者。

2. 脑静脉血栓形成的遗传学研究

2.1 脑静脉血栓形成的概述

脑静脉血栓形成（CVT）是一种罕见的脑血管疾病，占所有中风病例的不到 1%，主要影响年轻人。其遗传病因尚不明确，是多种环境、身体、社会和遗传风险因素不良相互作用的结果。中风临床诊断的表型复杂性使得简单的遗传风险评估对个体的参考价值有限。家族研究通常未发现家族聚集现象，也没有直接证据表明其遵循孟德尔遗传规律。

2.2 候选基因研究情况

CVT 的遗传成分目前主要通过候选基因研究进行评估。约 22% 的病例已知患有遗传性血栓形成倾向，这也解释了为什么大多数候选基因研究都评估了与此相关的突变，如因子 V Leiden 和凝血酶原 G20120A 突变。其他被研究的突变还包括 MTHFR C677T 多态性（高同型半胱氨酸血症的风险因素）、纤溶酶原激活物抑制剂 -1（PAI - 1）4G/5G 多态性（血栓形成的风险因素）、蛋白 Z G79A 多态性（参与血液凝块形成）和 Janus 激酶 - 2 V617F 突变（使造血细胞对生长因子更敏感）。然而，由于病例数量较少，这些单个候选基因研究的结果存在冲突。

2.3 大型荟萃分析结果

一项对 1183 例 CVT 病例和 5189 例对照进行的大型荟萃分析，整合了 26 项候选基因研究的结果，突出了因子 V Leiden G1691A 突变（OR = 2.40；95% CI = 1.75 - 3.30；P < 10⁻⁵）和凝血酶原 G20120A 突变（OR = 5.48；95% CI = 3.88 - 7.74；P < 10⁻⁵）与成人脑静脉血栓形成的显著关联。有趣的是，该研究还发现，与动脉循环相比，参与凝血级联反应的基因在脑静脉循环中导致血栓形成的风险更高，这意味着与散发性缺血性中风相比，CVT 具有更大的遗传易感性。此外，先前的研究表明，年轻中风患者的遗传成分比老年中风患者更强，这为 CVT 的强遗传易感性提供了额外证据。

2.4 研究现状与展望

CVT 的遗传易感性可能涉及多个基因，且大多数基因的影响较小。目前尚未进行过寻找 CVT 易感性遗传标记的全基因组关联研究（GWAS），尽管针对更常见的静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成和肺栓塞已经开展了约十几项此类研究。像 BEAST（用于确定鼻窦静脉血栓形成病因的生物样本库）这样的大型国际联盟的建立，有望取得积极成果。

以下是一个 mermaid 流程图，展示脑静脉血栓形成遗传学研究的主要流程：

graph LR
    A[确定研究对象：脑静脉血栓形成患者] --> B[候选基因研究]
    B --> C{结果是否一致}
    C -- 否 --> D[大型荟萃分析]
    C -- 是 --> E[得出结论]
    D --> E
    E --> F[寻找遗传标记（GWAS）]
    F --> G[国际联盟合作研究]

3. 精准医疗与个性化医疗的区别

3.1 概念混淆

精准和个性化是两个不同的概念，精准指的是行动方式，即精确和准确；而个性化则侧重于关注个体。然而，“精准医疗”和“个性化医疗”这两个术语常常被医生和评论者混淆，使用方式也各不相同，有时甚至可以互换。美国国立卫生研究院院长 Francis Collins 博士和诺贝尔奖获得者 Harold Varmus 博士将精准医疗描述为强调将遗传学和其他生物数据应用于医疗保健，尤其是癌症治疗。维基百科对精准医疗的定义是“一种提出定制医疗保健的医学模式，医疗决策、治疗、实践或产品应根据个体患者量身定制”，这一定义似乎混淆了精准和个性化的概念。

3.2 个性化医疗的探讨

这里将讨论个性化护理，即针对个体的护理，无论其是否精准。以脑血管疾病为例，理想情况下，治疗应该既精准又个性化。

4. 考虑个体患者治疗和护理的信息

4.1 综合医疗诊断概念

遵循“综合医疗诊断、疾病和个性——双重诊断”的概念。这一概念最初由 Lisansky 和 Shochet 提出，通过画一条线来组织临床信息的收集。线以上记录疾病的身体症状、体征和表现；线以下记录患者的个人关系和感受；线旁边的“中立”区域记录重要的社会和环境因素。医生应得出双重诊断：一是患者患有何种疾病；二是患者是怎样的人，其个性、生活经历和环境如何与疾病的病因、复发、慢性化和管理相关。

4.2 临床数据分类

医生可以将临床数据分为四类：
1. 严格的医学信息，涉及疾病的病理、机制以及症状和体征。
2. 广义的社会信息，包括患者的生活、工作和娱乐场所，重要他人，文化、宗教和经济属性及资源等。
3. 个人、人际和心理信息，关于患者的感受、压力和生活方式选择。
4. 在安排检查和开处方时，患者（有时包括其重要他人）在了解替代选择后的偏好和偏见。

医生的培训、专业知识和工作环境也会影响对个体患者的护理，并非所有的咨询、检查和治疗都随时可用。

以下是一个表格，总结临床数据的分类及内容：
| 数据分类 | 具体内容 |
| ---- | ---- |
| 严格医学信息 | 疾病病理、机制、症状和体征 |
| 社会信息 | 生活、工作、娱乐场所，重要他人，文化、宗教、经济属性及资源 |
| 个人心理信息 | 感受、压力、生活方式选择 |
| 治疗偏好信息 | 患者及重要他人对替代选择的偏好和偏见 |

5. 确定患者的医疗问题

5.1 病情评估的复杂性

明确患者的脑血管疾病是一个复杂的过程。患者可能有症状，但检查不一定能发现体征。临床缺陷可能轻微、中度或严重，临床情况可能稳定、改善或恶化。患者可能有影响其沟通、行走、工作、驾驶和日常生活活动能力的合并症。

5.2 检查手段及信息

脑成像可以显示近期脑梗死和/或出血的程度，也可能存在其他旧病灶或并存疾病（如萎缩、脑膜瘤、脑室扩大等）。血管成像可以识别解释症状、体征和脑成像病变的病灶，也可能发现一些虽为偶然但重要的情况。患者可能有多种潜在的血管危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、缺乏运动、吸烟、药物使用等。为了提供最佳护理，治疗医生应尽可能明确这些变量，精准和详细至关重要。

以下是一个列表，总结评估患者脑血管疾病需要考虑的因素：
- 症状与体征：有无症状及症状严重程度、临床情况变化。
- 合并症：如影响生活能力的各种疾病。
- 脑成像：近期脑梗死、出血程度，旧病灶及并存疾病。
- 血管成像：相关病灶及偶然发现的重要情况。
- 血管危险因素：高血压、高血脂等。

6. 患者及其环境对治疗选择的影响

6.1 年龄因素

年龄，无论是实际年龄还是相对年龄，始终是相关因素。如果患者的医疗问题未得到治疗或对治疗无反应，会在多大程度上导致发病率和死亡率上升，改变其生活方式和生活目标。随着患者年龄增长，医疗和外科手术及许多治疗的耐受性会降低。

6.2 生活环境因素

患者的居住环境也很重要，如居住的是大房子、公寓还是房间，住在几楼，是否有电梯。是否有配偶或重要他人照顾患者，以及照顾者的健康状况和能力。是否有资金、汽车、保险、朋友和亲戚等资源来帮助提供护理和治疗。

6.3 日常活动与目标因素

患者的日常活动，如工作、购物、阅读、看电视、锻炼等，以及医疗状况和/或治疗将如何影响这些活动。患者和重要他人的护理目标也是治疗选择时需要考虑的因素。

以下是一个 mermaid 流程图，展示患者及其环境因素对治疗选择的影响：

graph LR
    A[患者医疗问题] --> B{年龄因素}
    B -- 影响 --> C{生活环境因素}
    C -- 影响 --> D{日常活动与目标因素}
    D --> E[治疗选择]

7. 治疗与治疗试验在个体患者治疗选择中的作用

7.1 “循证治疗”的压力

近年来，临床医生越来越面临选择“循证”治疗的压力，这种压力很大程度上来自支付治疗费用的保险公司和管理式医疗组织。在确定证据基础时，通常只认可来自随机对照试验（RCTs）的证据，尤其是双盲试验。

7.2 随机对照试验的局限性

然而，这种对随机对照试验结果的强调有些过度，特别是在神经病学领域。许多治疗难题并未在随机对照试验中进行研究，许多医学和神经疾病也不适合进行试验。随机对照试验为了提供统计上有效的结果，必须包含大量患者，且研究的疾病必须是急性的，能在短时间内导致不良结局或快速改善。慢性疾病必须严重到能在 1 - 5 年的随访期内产生明确的结局。病情过重、过老、过幼、处于生育年龄的女性、无法给予知情同意、病情复杂或有多种并存疾病的患者通常不包括在试验中。

7.3 对个体治疗决策的影响

随机对照试验有重要的局限性，降低了其对个体患者治疗决策的适用性。随机对照试验按定义只考虑患有相对常见疾病的大量患者群体。为了使试验结果具有统计学有效性，需要大量患者数据。为了获得足够的患者数量，通常采用合并策略而非细分策略。例如，在研究预防二尖瓣脱垂患者脑栓塞的治疗效果时，可能无法获得足够数量的二尖瓣脱垂患者。

以下是一个表格，对比随机对照试验的优点和局限性：
| 方面 | 优点 | 局限性 |
| ---- | ---- | ---- |
| 样本 | 能涵盖大量患者，提供统计学有效结果 | 排除部分特殊患者群体，适用性受限 |
| 疾病类型 | 适合急性疾病及能在短时间产生明确结局的慢性疾病 | 许多疾病不适合进行试验 |
| 决策参考 | 为治疗提供一定证据基础 | 对个体患者治疗决策的针对性不足 |

综上所述，在医疗实践中，药物遗传学知识为个性化治疗提供了基因层面的依据，而精准医疗和个性化医疗虽常被混淆，但都在临床决策中发挥着重要作用。在考虑患者治疗方案时，不仅要准确评估患者的医疗问题，还要充分考虑患者及其环境的各种因素，同时要理性看待治疗试验的结果，综合多方面因素做出最适合个体患者的治疗决策。