日本新型医疗器械监管新框架

关于为行为频繁变更的新型医疗器械建立日本监管框架的概念

摘要

物联网和人工智能的最新进展使得大量个人健康记录、临床数据和科学发现可用于预后、诊断和治疗。这些创新技术为医疗器械的发展提供了新的可能性，使得医疗器械的行为能够持续调整。目前，日本正在讨论涵盖此类医疗器械的新型监管框架。在本综述中，我们介绍了针对医疗器械的监管举措，以及在医疗器械领域实现从监管到创新的范式转变的重要性。

引言

医疗器械（MDs）包括手术刀、针头、X光片、消化道导管、人工骨骼，一直到起搏器和人工心脏瓣膜；软件程序也可被归类为医疗器械。医疗器械可由医生、临床工程师、护士、系统集成商、系统设计师和患者使用，并且在临床使用期间，其规格常常会被修改和更新。近年来，物联网技术的快速发展使得获取个人健康记录和个人临床数据变得更加便捷，而人工智能（AI）能够处理这些“大数据”，并将其用于医学预后、诊断和治疗。

这些创新技术为批准后阶段行为频繁变更的医疗器械的发展提供了新的可能性。例如，BRACAnalysis CDx 是一种用于定性检测和分类 BRCA1 和 BRCA2 基因的蛋白质编码区及内含子/外显子边界的变异的医疗器械，有助于识别携带 BRCA 变异的卵巢癌患者，从而判断哪些患者最有可能从奥拉帕利治疗中获益（1）。随着分类过程中出现新的评估证据，变异的分类可能会随时间发生变化。

根据当前的监管框架，医疗器械的修订或修改分为轻微变更和部分变更：对于轻微变更，只需向监管机构提交变更通知；对于部分变更，则必须向监管机构提交变更申请并获得批准。日本厚生劳动省（MHLW）规定了四项需要提交部分变更申请的标准（2）：当医疗器械的变更会增加对患者的可预见风险（标准1）或产生新风险（标准2）时；当变更对医疗器械的有效性和安全性的影响不明确时（标准3）；以及当医疗器械的结构和原理发生变化，导致其与原医疗器械不同（标准4）。根据这些标准，大多数具有可修改行为的新兴医疗器械将因功能和版本持续变化而需不断提交部分变更申请。因此，为了在确保安全性和有效性的前提下使患者能够及时获取新兴医疗器械，需要一种新的监管概念。

是时候对日本《药品、医疗器械和其他产品质量、有效性和安全性保障法》（原《药事法》）进行下一次修订了。厚生劳动省卫生科学委员会（3）已就此监管框架计划进行了讨论，修订案草案于2019年3月提交日本国会（4），修订后的法案（2019年第63号法案）已于2019年12月发布（5）。本文概述了日本针对频繁变更的新兴医疗器械的监管控制举措。

频繁变更的医疗器械审查时应考虑的要点 ，例如人工智能算法驱动的医疗器械

人工智能可根据所采用的算法类型分为：专家系统、机器学习或深度学习。专家系统采用由用户或制造商通过对数据进行分析而创建的规则。然而，当数据集过于广泛和庞大，导致用户或制造商无法制定规则时，专家系统将失效，因为它无法自行从数据中生成规则。

相比之下，机器学习和深度学习系统能够自行从数据中创建规则。机器学习是一种半自动系统，因为用于分析数据的协议需要由用户或制造商提供。而深度学习则能够自行分析数据并创建规则。这些人工智能算法可以在学习数据输入医疗器械时，持续修改医疗器械的行为。

自2005年以来，厚生劳动省（MHLW）组织了一系列会议，以评估新型医疗产品，在确保其安全性和有效性的前提下使患者能够及时获取这些产品（6）。2017年，成立了一个工作组，讨论日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在审查由算法驱动的诊断类医疗器械时应考虑的问题。最近，相关问题的草案文件已发布（7）。由于数据输入到输出的过程发生在“黑箱”内部，新兴医疗器械的特性尚不明确。在此类情况下，需通过调查输入数据是否产生预期输出数据来确认算法驱动型医疗器械的行为。为确认其行为，上市许可持有人需要说明输入数据和预期输出数据的有效性。此类医疗器械必须配备警报系统，以便在出现非预期行为时发出通知，并且其预期使用者可能仅限于能够充分应对医疗器械非预期行为的人员。如果医疗器械在批准后阶段自动且频繁变更，则需具备通过互联网与上市许可持有人连接以实现远程管理的能力（7）。

通常认为，医疗器械将由互联网连接的人工智能算法驱动，因此这些医疗器械可由上市许可持有人进行管理。然而，随着计算机规格的不断提升，未来的医疗器械可能由其自身内置的人工智能算法驱动。对于后一类医疗器械，由于每种临床情况下的输入数据都不同，医疗器械的行为在每种临床情况下都会有所不同。在这种情况下，需要建立针对医疗器械的质量管理体系。例如，上市许可持有人将向用户提供标准方案，用于学习数据的收集、医疗器械的质量管理以及其行为的确认。当医疗器械在医院环境中自动修改其行为时，医院临床工程师应始终监控其运行；系统集成商、系统设计师和医疗器械设计师也应对由人工智能算法驱动的医疗器械的安全有效运行负责。

频繁变更的医疗器械的新概念性监管框架

日本药事法自2014年实施起，计划在5年内进行修订。厚生劳动省（MHLW）的一个委员会于2018年讨论了该法案的修订，并探讨了针对持续变化的医疗器械的新型监管框架。

关键在于如何在风险管理与及时实现患者对创新型医疗器械的可及性之间取得平衡。该委员会提出了一种新框架，即在初始批准阶段确认医疗器械在批准后阶段可能发生的部分和微小变更的计划（3）。

在当前的审查体系下，厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械综合机构（PMDA）依次要求提供适当的非临床和/或临床数据，以评估修改后医疗器械的安全性和有效性。在新的审查体系下，当原始医疗器械提交申请审查时（图1）(8)，厚生劳动省和药品医疗器械综合机构将同时要求提供临床数据以及上市后部分和微小修改计划。一旦医疗器械获得批准，若后续修改在已批准的上市后部分和微小变更计划范围内，厚生劳动省可能无需重新审查临床数据，而仅需确认其内容即可批准变更申请，从而使患者能够比现行审查体系下更及时地获取修改后的医疗器械，同时确保其安全性和有效性。This该框架有望为频繁变更的医疗器械（如由人工智能算法驱动的医疗器械）提供适当的审查、监管和创新指导。

从监管到创新的范式转变

从2015年12月24日到2016年7月29日，厚生劳动省设立的一个咨询小组讨论了如何通过涉及医疗器械、药品和细胞和组织类产品的日本医疗初创企业来促进创新以实现经济增长（9）。该咨询小组提出了监管框架范式转变的三项原则，以推动医疗初创企业的创新：从监管到发展，从谨慎到快速，实现从宏观到微观的快速转变（10）。第一个原则是从初创企业的角度出发，实施适当的监管。在此背景下，这一原则并不意味着监管必然是创新的障碍。当监管得到恰当时，它实际上是实现真正且持久创新的实际途径（11）。也就是说，“掌握监管者，方能实现创新”。第二个原则是以患者迫切需求为衡量标准进行推动，第三个原则是对每家企业提供适宜的支持。创新型医疗器械与普通医疗器械的情况，类似于医疗初创企业与大型制药公司之间的对比，因为频繁变更的医疗器械相较于手术刀、针头、X光片、导管、人工骨骼和起搏器等普通医疗器械，具有规模更小、种类更多样、发展速度更快的特点（12）。对于创新型医疗器械，同样需要发生类似的范式转变，因为这些器械需要一种能够促进其发展并确保患者安全获取的监管框架，并且这些要点需针对每种创新型医疗器械进行优化。日本已经建立了一系列医疗产品的早期批准制度，从而加快了患者对创新型医疗产品的可及性（13）。

该早期批准制度的基本理念是，根据每种医疗产品的特点，重新平衡上市前与上市后的负担，以权衡风险与收益。在这一有条件早期批准制度中，会对上市后监测计划以及最佳使用标准进行审查。本文提出的医疗器械新监管框架理念，与从监管到发展、从谨慎到快速、从宏观到微观的这一范式转变保持一致（12）。

频繁变更的医疗器械的行为取决于数据质量。关于这一点，日本已建立的优秀医疗保健基础设施会收集个人整个生命周期的健康数据，甚至包括出生前的数据。例如，根据《母婴健康法》，医院有义务通过在母子健康手册中记录数据，调查孕妇和胎儿在怀孕期间的健康状况，并对儿童从出生到5岁期间的健康状况进行调查。根据《学校健康与安全法》，医生有义务对中小学、学院和大学学生的健康状况进行调查。根据《工业安全与卫生法》，人们从学校、学院或大学毕业进入职场后，每年必须对其员工的健康状况进行一次调查。根据《老年人保健法》，人们退休后必须对其老年人的健康状况进行调查。综上所述，日本的所有人在其生命的各个阶段，甚至在胎儿阶段，都根据各项法案拥有个人健康记录。

下一代医疗基础设施法案于2018年5月11日生效，将允许学术机构、政府、商业企业和企业根据该法案规定的程序，使用这些个人健康和医疗记录进行医学研究（14）。因此，日本拥有世界最高质量且数量最大的个人健康数据，并已建立起可将个人健康记录用于医疗创新的环境。监管框架的范式转变，例如在提交批准时对医疗器械的部分和微小变更进行审查计划，将加速伴随诊断设备等创新型医疗器械的发展，从而推动日本药品的高性价比研发。