全人工心脏：移植桥梁的新未来

全人工心脏植入作为移植桥梁：未来可行的模式？

摘要 引言：

自1969年首次在人类患者中植入全人工心脏（TAH）以来，全球已植入超过1300台该设备。越来越多的患者正在接受TAH治疗，持久支持时间不断延长，适应证也已超出双心室衰竭，包括移植物衰竭、严重的限制性或浸润性疾病以及复杂先天性畸形。

涵盖领域：

全人工心脏（TAH）在双心室衰竭中的作用，以及其相较于双心室辅助装置（BiVAD）在成功过渡到移植（BTT）和生存率方面的优势被讨论，并强调了TAH与左心室辅助装置（LVAD）患者人群之间的差异。进一步描述并阐明了TAH在不适合单心室支持生理条件的患者中的特定应用价值。此外，还探讨了新型进展，例如50cc Syncardia，以及即将推出的采用连续流动机制的设备（BiVACOR和克利夫兰诊所连续流全人工心脏）和由生物假体材料构成的设备（CARMAT）。利用PubMed数据库进行文献综述，选取与本文上述目标相关的“全人工心脏”领域的已发表研究、数据库分析和重要病例报告。

专家评论：

全人工心脏（TAH）患者的过渡到移植（BTT）成功率较高，且生存率与接受双心室辅助支持（BiVAD 支持）的患者相当。持续的技术进步，包括设备尺寸的缩小、连续流动机制的应用以及生物假体材料的使用，将确保全人工心脏（TAH）在晚期心力衰竭治疗中发挥越来越重要的作用，并提高设备的耐用性，减少植入后的并发症。

关键问题

• 全人工心脏植入的主要且最常见的适应证是终末期心力衰竭且已知或预计有双心室衰竭高风险的患者。
• 在植入时，TAH 患者群体病情较 LVAD 患者群体更为危重，80% 的 TAH 患者处于 INTERMACS 1级 或 2 级。TAH 患者的长期结果较 LVAD 患者差，部分原因是其病情更为严重以及存在显著的术前合并症。
• 在成人全人工心脏人群中，过渡到移植成功的报告率为60‐80%。使用全人工心脏或双心室辅助装置机械循环支持策略作为过渡到移植的患者，其移植后生存率之间无显著差异。
• 对于因某些情况而不符合左心室辅助装置适用性的患者，可采用全人工心脏支持作为过渡到移植的方案。这些适应症包括心脏移植排斥、难治性心律失常、复杂先天性解剖异常以及严重限制性或肥厚性心肌病导致无法进行适当的左心室辅助装置插管放置。
• 未来全人工心脏设计必须解决支持和设备局限性方面的挑战，包括耐久性、设备尺寸和便携性问题。
• 当前设备的进步包括正在美国食品药品监督管理局试验中的缩小尺寸50cc Syncardia型号，该型号降低了此前推荐的植入体表面积范围；结合个体化术前虚拟适配测试，其使用范围有望进一步扩大。
• 正在研发并进行试验的连续流装置，如克利夫兰诊所连续流全人工心脏和 BiVACOR 全人工心脏，体积更小且预计耐久性更高，可能延长患者生存期并提高过渡到移植率。
• 生物假体模型CARMAT目前正在进行欧洲试验，有望减少由抗凝引起以及血栓栓塞性并发症。
• 使用TAH的患者具有较高的成功过渡到移植率，且生存率与接受双心室辅助支持（BiVAD 支持）的患者相当。持续的技术进步，包括设备尺寸减小、连续流动机制以及生物假体材料的应用，将确保TAH在晚期心力衰竭治疗中发挥越来越重要的作用，并延长设备使用寿命，减少植入后并发症。

1. 全人工心脏的现状

人工心脏机制的实验或许始于1937年，当时弗拉基米尔·杰米霍夫在犬类身上进行研究，证明了通过双心室泵支持可使一只狗存活2.5小时[1]。1969年，登顿·库利首次在人类患者身上植入全人工心脏，使患者在支持下存活了64小时，随后成功接受移植。该泵由两个腔室组成，并配有外部气动驱动器，其原理与目前最常用的设计并无太大差异。

目前唯一获得美国食品药品监督管理局批准的全人工心脏是Syncardia 全人工心脏（图森，亚利桑那州）。Syncardia 是一种四腔室搏动流泵，配有4个倾斜盘瓣膜和连接至外部气动驱动器的插管。50毫升和70毫升的心室腔型号分别能够提供最高达7.5升/分钟或9.5升/分钟的心输出量。柔性的聚氨酯心室可在手术过程中为患者与设备的匹配提供更大的灵活性。这些心室具有一个可扩张聚氨酯隔膜，将载血腔室与空气腔室分隔开。气动驱动器通过提供气动脉冲使可扩张隔膜膨胀，从而置换“心室内”容积，推动血液进入肺循环和体循环。

自问世以来，Syncardia 全人工心脏已在全球超过1300名患者中植入 [2]。在北美，INTERMACS 数据库记录了373例全人工心脏植入病例，PEDIMACS 报告显示，在北美所有接受机械循环支持（MCS）的19岁以下患者中，有2%为全人工心脏患者 [3, 4]。随着植入技术和设备规格的进步，越来越多的患者接受了全人工心脏植入，持久支持的有效时间也显著延长，目前全球最长的移植前全人工心脏支持存活记录为1374天 [5]。外部驱动系统同时具备院内（Companion 2 医院系统）和门诊（Freedom® 便携式系统）使用选项，使得治疗更加个性化，有望提升患者生活质量。

全人工心脏（TAH）的作用是完全替代衰竭的人类心脏的双心室功能。这与心室辅助装置（VAD）形成对比，后者主要提供单侧支持，因此由于左心室介导的心力衰竭患者数量较多而应用更为广泛。在某些情况下，植入左心室辅助装置（LVAD）会暴露出术前难以准确预测的潜在右心室衰竭。此时，可植入额外的VAD，从而实施双心室辅助支持（BiVAD 支持）。然而，对于术前已明确存在双心室心力衰竭、右心室衰竭高风险或伴有解剖异常的患者，计划性植入全人工心脏（TAH）或双心室辅助支持（BiVAD 支持）均为可接受的选择。

2. 全人工心脏在双心室心力衰竭中的作用

TAH植入的适应证多种多样，最常见的是已知或预计有较高的双心室衰竭风险。绝大多数TAH患者表现为心源性休克，这种生理状态对应着严重右心室衰竭的风险增加两倍以上。超过80%的成人TAH患者存在右心衰竭高风险[3]。在19岁以下患者中，心肌病占适应证的61%，其中扩张型心肌病最为常见[4]。这些患者表现出更高的多系统器官衰竭发生率以及术前对透析的需求，术前肝功能和营养状况差，以及较高的三尖瓣反流发生率：这些患者特征均与左心室辅助装置支持后出现右心功能障碍相关。因此，由于基础生理状态不佳，该患者人群不适合接受单心室支持治疗。

比较全人工心脏（TAH）与双心室辅助装置（BiVAD）和/或左心室辅助装置（LVAD）植入的研究尚未进行随机化、前瞻性或倾向性匹配。这些回顾性研究多为单机构经验或数据库回顾，通常信息不完整，缺乏患者植入前生理状况的详细资料。尽管如此，这些研究一致显示，这三组患者在移植存活率或主要不良事件方面均无显著差异。然而，研究表明，与LVAD患者群体相比，TAH患者的总体长期生存率明显更差。

将TAH、BiVAD和LVAD患者之间的长期生存结果进行比较时，若未首先控制术前功能分级，则是不准确的，因为大多数TAH患者的病情明显重于LVAD患者。在植入时，超过80%的TAH患者属于INTERMACS 1级或2级，其余20%正在接受体外膜肺氧合支持[6]。在成人先天性心脏病（ACHD）患者中，35%的TAH/双心室辅助装置患者被归类为INTERMACS 1级，而ACHD的 LVAD患者中仅有15%为1级 [3, 7]。此外，大多数小儿全人工心脏在1级时即进行植入。与此同时，因急性心源性休克而植入心室辅助装置的比例持续下降。自LVAD设备投入使用以来，所有LVAD植入病例中，38%处于3级，13%处于4级或以上。这一点非常重要，因为植入前状态与长期生存率和死亡率直接相关。在机械循环支持人群中，INTERMACS 1级和2级的死亡风险比分别为1.98和1.56[3]。在TAH患者中，植入时处于1级生理状态的死亡风险比为5.6，相较于2级及以上4[8]。该患者群体较差的长期结果更多归因于其晚期且严重危重的术前生理状态，而不太可能是所选择的支持装置本身的真实反映。

大多数全人工心脏患者可以成功过渡到移植。在成人群体中，过渡到移植的发生率为60‐80%。对于全球年龄小于21岁的患者，莫拉莱斯等人报告称，以扩张型心肌病为适应证接受全人工心脏作为过渡到移植的患者中有70%成功过渡到移植。相比之下，无论采用何种机械循环支持策略，仅有50%的儿科患者会接受移植[4]。总体而言，与30‐37%的一年内接受心脏移植的成人过渡到移植左心室辅助装置患者相比，全人工心脏患者的移植过渡率更高[3]。这种较高的过渡率部分可能受到接受全人工心脏支持患者所获得的UNOS 1A级别以及需要全人工心脏支持的患者脆弱生理状态的影响。

在确定最适合已知或高风险双心室衰竭患者的机械循环支持策略时，更恰当的比较是将全人工心脏患者与双心室辅助装置患者进行匹配后的表现。双心室辅助装置患者的移植后生存率在一年时为76‐80%，五年时为58‐65% [14, 15]。根据对联合国数据库的查询，两组之间的移植后生存率无显著差异；两组患者在30天、一年和三年时的生存率分别约为90%、80%和70%。移植后等待名单生存率无差异[11]。阮等人[16]和格林等人[17]一致认为，移植后的生存率没有显著差异，而沙阿等人[8]则证明了一年移植后生存率达到稳定的80%。全人工心脏移植后的这些生存率在文献中具有一致性[12, 14, 17, 18]。这些群体中长期生存率的最佳指标是移植前肌酐水平，其影响着各种机械循环支持策略下的移植后生存率；全人工心脏植入本身并不与更差的移植后生存率相关[11, 17]。因此，死亡率结果并非由全人工心脏的内在特性所致，而是反映了众多高风险且各异的术前患者因素。

3. 全人工心脏植入的替代适应症

除了双心室衰竭外，全人工心脏（TAH）还可用于多种其他情况，这些情况会使患者不适合接受左心室辅助装置（LVAD）。此类适应症包括心脏移植排斥、难治性心律失常、复杂先天性解剖异常，以及心室解剖结构和尺寸不适合进行适当左心室辅助装置插管放置的情况，例如由限制性或肥厚性心肌病引起的小心室腔尺寸。其他适应症还包括心室破裂、既往机械瓣膜手术后的左心室衰竭以及广泛壁内血栓[12, 19]。全人工心脏还曾作为过渡到移植策略用于淀粉样变性[20], 、嗜酸性心肌炎[21],和心脏肉瘤[22]。

全人工心脏（TAH）也可成功用于复杂先天性畸形患者的过渡到移植（BTT）策略。已有至少2例报道病例中，使用TAH将复杂大动脉转位患者桥接至移植[23; 24]。TAH还曾用于支持Fontan循环失败的患者直至移植[25]。Villa和Morales [26]指出，这种情况之所以可行，是因为TAH对构建的“新心房”施加的压力较小，可防止其塌陷，从而避免血流中断。尽管使用TAH进行先天性畸形重建是可能的，但必须考虑每位患者独特的生理状况，以确保成功实施。

对于存在这些全人工心脏次要适应症的患者，其预后通常比因双心室衰竭而接受治疗的患者更差。科普伦等人[10]和基希等人[18]报告称，在具有移植物排斥、肥厚性心肌病和既往左心室辅助装置植入等替代适应症的患者中，50%可存活至移植。对于因移植排斥而接受全人工心脏植入的小儿全人工心脏患者，35%成功桥接到移植，相比之下，患有扩张型心肌病的患者这一比例为70%[13]。其中的一个例外是恰加斯心肌病患者，他们相较于其他类型心肌病患者更有可能通过全人工心脏进行桥接，且桥接后的患者在移植后生存率方面与其队列中直接接受心脏移植的患者相比无显著差异。[27, 28]。总体而言，移植后生存率的差异可能反映了植入前病理的病因和变异，而非装置本身失效所致。

4. 设备限制

尽管全人工心脏技术取得了进展，但在未来的迭代中仍需克服重大挑战和设备限制。虽然持久支持的时间已有所延长，但单独使用全人工心脏支持的12个月生存率仍然较低，仅为60% [3]。该设备体积较大，植入时需要进行广泛的分离术，导致出血并发症以及纵隔探查和再手术率增加[3,9]。与双心室辅助装置患者相比，全人工心脏患者的植入后肾功能衰竭和感染发生率更高[6, 7, 9, 11]。该设备由于采用气动驱动器，运行时噪音大且笨重。过去由于所需驱动器体积庞大，患者必须留在医院内，如今使用自由驱动器可使患者出院回家；然而，该驱动器需要频繁更换[6, 9]。这些并发症及全人工心脏患者的护理问题对发病率和患者生活质量有显著影响，必须在下一代设备中加以解决。

5. 未来方向

5.1 泵体尺寸减小

目前处于临床试验阶段的50cc Syncardia 全人工心脏，可能提高此前因患者与泵尺寸不匹配而无法接受治疗的人群（特别是女性和儿科人群）的设备可及性。由于其体积缩小了30%，该设备降低了当前对体表面积（BSA）的植入要求，使体表面积小于1.5m²的患者也能获得该设备的治疗机会。此外，基于设备和患者胸部影像的三维CT重建所建立的虚拟适配测试协议已证明，部分超出推荐体表面积范围的患者仍适合进行全人工心脏植入 [29]。设备适配模拟在真实患者中的应用已证实其准确性，能够实现合适的患者‐设备尺寸匹配，确保植入时胸腔完全闭合 [30]。这种在植入前根据个体特定解剖结构进行模拟和适配测试的能力，可将设备的应用扩展至传统上超出设备推荐体表面积范围的患者群体。

5.2 连续流设计

连续流全人工心脏（CF‐TAH）装置的体内临床前试验正在进行中。德克萨斯心脏研究所经验显示，在为期8年的时间里，将65台连续流TAH泵植入小牛体内，支持时间长短不一，其中支持超过90天的受试对象体内装置未发现血栓形成物质积聚的证据[31]。这些连续流装置由现有轴流和离心流泵的不同部件组合构成。该研究最终证明，大型动物可在全人工心脏构型下通过连续流条件维持生命，为连续流全人工心脏装置的研发可行性奠定了先例。

克利夫兰诊所研发的无瓣膜、无传感器、脉动式连续流全人工心脏（CFTAH）及其小儿型号 p‐CFTAH，不仅具备连续流的优势，其更小的尺寸还有望扩大应用范围，惠及目前医疗资源不足的人群。基于体表面积（BSA）与椎体‐胸骨距离的相关性所开展的解剖适配研究表明，CFTAH适用于BSA大于等于1.2 m²的大多数患者，而p‐CFTAH可能适用于BSA为0.2–0.3 m²的患者。在心脏移植手术期间使用模拟泵进行的人体适配研究表明，该装置在当前用于体内犊牛实验的构型下，能够与人体大血管保持正确的空间方位。体外和体内研究均表明，该装置能够根据生理条件实现自我调节[34, 35]。

BiVACOR（德克萨斯州休斯顿）全人工心脏是目前另一款正在研发中的重要设备。该BiVACOR是一种离心流泵，设计用于提供高达12升/分钟的心输出量，其结构包含两个离心叶轮，连接至唯一一个运动部件——内部轴向转子，该转子采用完全磁悬浮设计，以抵抗磨损。该设备设计为可自动响应并适应人体不断变化的血流需求。该设备还可实现脉动流动力学运行，体外和体内研究均已证实这一点[36]。与其他全人工心脏设备不同，由于BiVACOR体积较小，可适用于成人和儿童，而无需分别配备两种不同尺寸的型号。该设备目前仍在持续推进临床前研发阶段的工作。

5.3 生物假体设计

全人工心脏（TAH）的独特之处在于采用了生物假体外壳，这一概念源于生物假体心脏瓣膜的应用，旨在降低泵的血栓形成性并简化抗凝策略。卡马特全人工心脏（CARMAT TAH，C‐TAH）是一种生物假体电液压脉动泵，其外壳由聚四氟乙烯和经戊二醛处理的牛心包组织构成。体内研究显示，即使未使用抗凝治疗，该装置仍具有良好的血液相容性，且未发生血栓形成事件[37]。然而，在一项涉及4例患者的初步研究中，若不使用肝素或亭扎肝素，患者会出现血小板减少症；这些患者均未出现溶血、装置感染、神经性或血栓形成事件，且尸检时未发现血栓形成的证据[38]。目前，欧洲正在进行相关的患者试验。

6. 结论

对于已知或高风险双心室衰竭的患者，全人工心脏（TAH）具有独特的作用。对于过渡到移植的患者而言，TAH是一种可行的选择，其向移植的转化率较高，且移植后的生存结果可与接受双心室辅助装置（BiVAD）支持的患者相媲美。随着适应证的扩展，该设备在不适合单心室支持的病理情况下发挥着特定作用，例如移植物衰竭、严重的限制性或浸润性疾病以及体积小且肥厚的心室。设备研发方面的进步，包括尺寸缩小、连续流动机制以及血液相容的生物假体表面，表明全人工心脏将在心胸外科医生的机械循环支持手段中扮演日益重要的角色，并推动以患者为中心的心血管护理的进步。

7. 专家评论

自心脏外科手术诞生以来，全心脏置换一直是推动外科医生、研究人员、工程师和学者们不断前进的核心目标。尽管这一目标已在一定程度上实现，但其应用仍局限于特定患者人群，且有效支持时间有限。与第一代左心室辅助装置类似，早期全人工心脏体积庞大、噪音明显、产生脉动血流且依赖气动驱动。在过去十年中，推动心室辅助装置（VAD）发展的类似理念和技术进步已被借鉴并应用于全人工心脏的改进。我们预测，这些曾促进左心室辅助装置患者预后改善、并发症减少、适应证扩大以及实现终末期支持能力的突破性进展，将经过调整后进一步推动全人工心脏的成功广泛应用。

第二代左心室辅助装置的发展推动了机械循环支持领域的革命。这些左心室辅助装置体积更小，使得更多患者人群能够接受设备植入；同时也减少了因分离术导致的纵隔出血情况，降低了早期再手术的发生率。50cc SynCardia以及个体化的术前虚拟适配测试将同样扩大全人工心脏候选者的人群范围，并对女性和儿科人群产生重大影响。仍在研发中的儿科用克利夫兰全人工心脏和BiVACOR体积更小，将进一步降低体表面积要求，提供更多选择。使设备适用于体型更小个体及年轻患者的能力，将进一步拓展全人工心脏在先天性心脏病中的应用。

第二代连续流左心室辅助装置显著提高了设备耐久性，装置故障的发生率也明显降低。使用寿命的延长是由于在轴向和离心流动机制中采用单转子系统，减少了相互接触的部件数量，从而降低了机械磨损。这一代装置还具有更理想的风险特征，中风和血栓形成事件的发生率降低。有趣的是，BiVACOR通过在每个心室中使用一个运动的轴向转子并附有两个离心转子叶片，结合了轴向和离心流动设计，形成唯一的运动部件。这些连续流装置所采用的转子悬浮系统减少了血栓形成的区域，Heartmate III 磁悬浮技术已证明了这一点。同时，CARMAT中使用的生物假体材料有望降低血栓原性，并减少对复杂抗凝方案的需求，避免抗凝相关并发症。将连续流技术应用于全人工心脏（如CFTAH和 BiVACOR），以及采用生物假体材料（如CARMAT），有望延长持久支持的时间并减少并发症，这可能转化为更高的过渡到移植成功率。

8. 五年展望

在接下来的五年中，我们预测目前处于研究和临床试验阶段的泵设计将开始在患者中进一步实施。Syncardia 50 cc 型号届时将获得过渡到移植的批准，我们将看到全人工心脏受者数量进一步增加，尤其是在女性和儿科人群中。生物假体装置试验的结果将陆续公布，可能显示出对强化抗凝治疗的需求减少，从而改善并发症情况。连续流泵很可能会进入过渡到移植的试验阶段，并朝着美国食品药品监督管理局批准的方向推进。我们预测，小型连续流全人工心脏的引入将扩大设备的应用，提高耐用性和便携性，减少装置相关并发症，并改善患者生活质量。

随着全人工心脏领域的创新不断推进，全人工心脏的实施、持久支持的时间以及成功过渡到移植的有效率将持续提高，同时改善患者预后及在支持期间的生活质量。