药物递送与医疗器械融合创新

社论 概述： 新技术： 药物 递送与 医疗 设备 组合， 超越 了各部分的总和

大卫 J 布雷登 和 巴里 H 赫斯特
药理学最新观点 2017年，36:iv–vii
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http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2017.11.007
1471‐4892/ã 2017年 由 Elsevier Ltd. 出版

药物递送与医疗器械研究正在结合，以期为包括糖尿病、心脏病和中枢神经系统疾病在内的多种慢性病提供高度复杂的解决方案。过去，药物递送会议主要由在口服和注射用控释剂型方面具有专长的制药科学家主导。这些方法旨在提高服药依从性、改善药代动力学（PK），并减少已获批的小分子和生物制剂的副作用。药理学家也参与其中，尝试通过体内外药物转运生物测定来理解分子如何穿过上皮和内皮生物屏障。他们的角色与制剂科学家相辅相成，后者基于这些知识为制药行业开发剂型。

此外，还有一群在高分子化学方面具有专长的化学家，他们是复杂剂型中所用许多生物材料的来源，包括药物偶联物和纳米药物。如今，我们越来越多地看到，在两大主要国际药物递送学会——可控释放学会和美国药学科学家协会的年会上，医疗器械研究已成为一个重要主题。装置研究人员通常来自大学的生物工程系以及麻省理工学院（MIT）和加州理工学院（CIT）等主要研究机构。这些科学家通常具有工程学背景，擅长使用生物材料制造可用于将分子递送至肿瘤血管，或穿越皮肤、呼吸道、血脑屏障和肠壁等非注射部位的植入物和装置。一部分研究人员精通打印剂型，而另一些人则能够构建集成设备，这些设备包含细胞支架或可释放药物分子，并由内源性刺激控制，或通过声波或蓝牙加密实现远程连接。与此同时，制药公司与医疗器械公司之间的区别已变得模糊，因为需要互补的专业知识来实现从药物洗脱支架、闭环胰岛素泵和微流控系统等装置中递送分子。因此，药理学家现在已成为多学科研究团队的一部分，团队成员涵盖工程学、设备制造和信息技术（IT）领域的专家；这与他们过去传统合作对象——生理学家、生物化学家和制药科学家——已有很大不同。

在本期新技术专刊的药理学当代观点中，我们被要求寻找一组读者感兴趣的文章，主题为涉及药物递送与医疗器械的组合技术，重点关注药理学方面。大多数作者都是生物材料领域的专家，了解如何将生物材料用于装置中。然而，他们都在关注药理学，因为他们所开发的技术旨在满足尚未满足的治疗需求，例如将分子定位到体内特定区域，从而降低毒性并改善药代动力学/药效学（PD），或在全身循环中实现优化的控释分子释放，以提高疗效、减少副作用，或解决依从性问题。

卡法雷尔‐萨尔瓦多等人重新审视了口服大分子递送这一课题，他们基于这样一个前提：现有方法（包括使用肠道渗透促进剂和纳米技术）仅能带来渐进式改进，尚不足以实现可接受的口服生物利用度。他们描述了可吞咽胶囊或“机器人药丸”，这类装置可物理接触小肠壁，并通过金属或糖基微针将肽类递送至肠上皮。面临的挑战包括确保上皮在孔形成后不发生穿孔，证明该装置不会因微型化不足而导致肠梗阻，以及第三个挑战：在装置中实现足够高的活性分子载药量，以便通过可接受的给药方案达到所需的血浆浓度。

在同一主题下，米特拉戈特里等人描述了基于肠贴片的系统，这些系统也可被包裹在口服胶囊中并在小肠内释放。此处的创新在于制造出一侧具有粘附性的贴片，最终可促进分子穿过小肠上皮的单向通量。这两个团队都受到他们在麻省理工学院的导师、连续创业者罗伯特·兰格的积极影响，而罗伯特·兰格也是卡法雷尔‐萨尔瓦多文章的合著者。其他共同点包括：两个团队均强调了从透皮皮肤产品所用微针贴片中获得的经验，并正在利用此类设计用于口服递送，以克服其首先粘附于肠壁的额外挑战。

仍在胃肠道领域，莫拉莱斯和布雷登讨论了生物制剂颊部递送的潜力。颊上皮为非角质化的，其药物通透性高于皮肤但低于小肠。该递送途径的优势在于适用于经历不可预测食物效应的药物；缺点则是表面积较小（因此仅适用于高活性分子），且口腔内的制剂往往具有刺激性并需快速溶解。他们描述了使用含渗透促进剂的口腔黏膜喷雾以及含金纳米颗粒的可溶性薄膜装置进行的颊部胰岛素人体试验。展望未来，他们认为颊部递送可能是首批采用包含纳米颗粒和粘附性聚合物的打印薄膜的递送途径之一。

莫法特等人对微针透皮装置的进展进行了综述，并指出将疫苗递送至真皮中的抗原呈递细胞可能是首个产品获批的可行路径。他们描述了微针装置的不同设计，并讨论了相关的监管问题。在本期即将出版时，来自佐治亚理工学院的一个研究团队发表了一项关于使用自用微针贴片透皮技术的流感疫苗I期临床试验，结果显示其产生的抗体滴度与皮下注射流感疫苗相当。莫法特等人还探讨了微创微针装置在眼部药物递送方面的潜力，并认为该技术可避免治疗黄斑变性时玻璃体内注射所伴随的皮下注射针带来的疼痛。在同一主题下，鲁彭塔尔强调了药物‐器械组合在治疗眼前段和后段疾病方面的潜力。前者可解决通过角膜的递送问题，后者则可减少注射频率。她的分析不仅限于微针设计，还讨论了载药隐形眼镜、巩膜补片和可生物降解植入物的优缺点，其中一些产品已上市。
德克鲁伊夫和艾哈德回顾了用于局部或全身给药的吸入器设计的最新进展。他们以两种已推动该领域发展的吸入式胰岛素产品为例，探讨了吸入器设计的改进。除了经呼吸道递送生物制剂的潜力外，他们还指出小分子也可通过肺部途径实现全身递送。这对于具有高肝脏首过效应的分子以及需要在患者中实现快速反应的情况尤为有利。

从用于向特定器官或跨器官递送的装置转向体内植入式装置的性能，接下来的一系列文章对此进行了描述。糖尿病是该领域吸引创新研究的疾病之一。除了上文讨论的在吸入式胰岛素技术方面取得的进展外，目前还并行开展了针对1型糖尿病患者的闭环胰岛素泵植入物的研发。奥利弗探讨了装置研究中的一个终极目标：如何制造一种完全集成的泵装置，使其能够根据血糖升高情况释放胰岛素。他引用了多项引人注目的研究，表明这一目标已为时不远，因为这类装置的各个组成部分目前已处于高级研发阶段。能够响应葡萄糖水平的泵已经成为现实，尽管目前仍为独立设备。毫无疑问，与胰岛素注射相比，闭环“人工胰腺”将更具生理合理性，并能减少因高剂量胰岛素注射在外周器官中引发的副作用。然而，人们仍然担忧如何防止剂量骤释、确保泵可重新填充、长期保持生物相容性以及避免堵塞问题。奥利弗表示有信心自动化胰岛素泵即将问世，而当前的混合系统阶段正是重大突破的前奏。

瑞安等人也研究了I型糖尿病，但他们的重点在于能否改善胰岛移植，包括获得充足的胰岛材料供应、提高疗效以及降低宿主排斥的风险。他们描述了在移植过程中使用生物材料进行微囊化的方法，并强调移植的胰岛移植物可通过半透屏障加以保护，这种屏障允许营养供应，同时使其免受免疫攻击。有前景的方法包括使用聚乙二醇化聚合物作为笼状结构包裹胰岛，以起到防止网状内皮系统攻击的保护作用。异物反应也可能通过使用海藻酸盐水凝胶，以及凝血酶来封装植入物，从而减少。

这种融合也是布朗和潘迪特文章的核心。他们讨论了基于生物材料的植入系统如何用于治疗心脏和循环系统的缺血性疾病。他们认为，局部递送促血管生成产品具有应用前景，因为这可以解决全身高剂量使用治疗指数较低的促血管生成药物所带来的安全性和疗效问题。增强的血管化有望促进内部伤口愈合、肢体缺血和心肌梗死的恢复。潘迪特团队正在研究功能化的细胞外基质生物材料，这类材料包含多种促血管生成因子和细胞。相较于本期其他主题，该领域进展尚少，作者指出近期已建立小型动物模型用于肢体缺血研究，并探讨了这些高度复杂的生物材料结构的转化路径。

在深层组织靶向这一相同主题下，麦考尔和郑探索了实现微型生物相容性柔性装置的实用解决方案。这个崭新的领域包括可植入组织的柔性微流控装置。这些装置包含微型泵盒，可通过远程无线访问装置内的电路板来触发，从而以精确浓度控制治疗剂的释放。他们设想开发针对脑、脊髓和内脏疾病等器官特异性装置。迄今为止，概念验证研究已在动物模型中开展，其中一个需要克服的障碍是进行相对简单但重要的研究，以证明植入物不会损伤周围组织，并且当被细胞外基质包围时，电子电路仍能长期正常工作。

最后，帕里西等人从局部递送抗生素的潜力角度探讨了“纳米”技术。他们认为，纳米技术可应对抗生素耐药性问题，并改善现有抗生素的药代动力学/药效学（PK/PD）。亮点包括临床前数据显示，天然和合成聚合物纳米颗粒包裹抗生素后可降低最低抑菌浓度。他们还提醒读者注意，许多生物材料（包括壳聚糖）本身具有固有的抗生素效应，这可进一步增强整个纳米颗粒抗生素配方的潜力。或许有人会争论说，含有抗生素的聚合物纳米颗粒严格意义上并不属于植入物或用于跨越屏障递送有效载荷的装置，但由于关于纳米颗粒本身的定义特征仍存在争议，因此这场争论可能并无太大意义。