重塑无序蛋白集合预测能力，英伟达/MIT/牛津大学/哥本哈根大学/Peptone等发布生成式模型及新评测基准

原创于 2025-12-01 15:08:47 发布 · 388 阅读

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#人工智能 #AI #蛋白质结构 #生成模型 #生物医学

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在结构生物学的发展历史中，「结构决定功能」一度被视为近乎不可动摇的基本法则。无论是胰岛素的经典螺旋构象，还是血红蛋白的四聚体架构，都强化了一个共识：蛋白质要发挥生物学作用，必须拥有稳定的三维结构。

然而，内在无序蛋白（IDPs）及其内在无序区域（IDRs）的发现， 正不断重塑这一传统认知。它们在生理条件下并不形成固定结构，却深度参与信号转导、基因转录调控等核心过程，并与癌症、神经退行性疾病等重大人类疾病密切相关。

计算生物学研究进一步揭示，真核生物蛋白质组中约 30% 的氨基酸残基处于无序状态。这意味着，无序并非「异常」，而是生命体系的常态组成部分。然而，无序蛋白的高度动态性使其难以用传统实验技术稳定捕捉，也难以通过常规计算方法准确模拟其构象分布， 这也成为了该领域长期存在的技术瓶颈。

围绕这一挑战，英国蛋白质分析技术研发商 Peptone 公司、哥本哈根大学、英伟达、牛津大学、麻省理工学院、杜克大学等组成的联合团队，提出了两项关键突破。其一是 PeptoneBench 系统评估框架， 该框架整合 SAXS、NMR、RDC、PRE 等多源实验数据，并结合最大熵重加权等统计方法，实现了实验观测与理论预测的严格定量对照。其二是生成式模型 PepTron， 基于扩展后的合成 IDR 数据集训练，专门强化了对无序区域的建模能力，使其能够更好地捕捉无序蛋白的构象多样性。

研究团队利用 PeptoneBench 将 PepTron 与 AlphaFold2、Boltz2、BioEmu 等主流预测工具进行了系统对比，结果显示，PepTron 在有序与无序区域的预测上均展现出与实验结果高度一致的表现，达到了 SOTA 水平。基于这些进展，一个更准确、更贴近生物现实的「构象集合」结构预测框架正在形成，显著提升了人们对蛋白质在有序—无序全谱状态下的整体理解能力。

相关研究成果以「Advancing Protein Ensemble Predictions Across the Order–Disorder Continuum」为题，已发表预印本于 bioRxiv。

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论文地址：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.10.18.680935v1
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PeptoneBench 与多源实验数据集的系统化构建

蛋白质数据库（PDB）是结构生物学最基础、最重要的公共资源，但在内在无序蛋白（IDPs）及其无序区域（IDRs）的覆盖上却存在明显结构缺口——仅约 3% 的条目被标注为无序， 而在人类蛋白质组中，此类无序区域的比例却高达 20–30%。

如下图所示，这种系统性偏斜使得大多数结构预测模型天然「偏爱」稳定构象，对动态无序状态的学习能力长期受限。为弥补这一不足，研究人员引入了如 IDRome 等补充性数据库，其无序占比高达约 77%， 可从统计分布上与 PDB 形成互补。然而，该数据库缺乏真实实验解析的结构数据，因而难以用作建模与评估的直接基准，其应用价值仍受到明显限制。

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PDB、人类蛋白质组和 IDRome 数据集中预测的蛋白质无序分布

要突破上述数据瓶颈，第一步是建立可量化、可比较的无序程度指标。 该研究以蛋白质平均 G 评分为核心度量，其取值范围介于 0（完全有序）到 1（完全无序），基于 NMR 二级化学位移（CS）数据计算，可准确反映局部二级结构形成的倾向。对于缺乏实验 CS 数据的蛋白质，研究团队采用基于 TriZOD 训练的机器学习模型 ADOPT2 进行 G 评分预测，从而实现对整个有序–无序谱的统一量化。
在此基础上，团队进一步指出，仅依赖 PDB 的结构数据无法客观评估构象集合的质量，因此必须构建覆盖完整有序–无序范围的实验数据集。

为此，如下表所示，研究人员建立了 3 个互补的数据资源：PeptoneDB-CS（源于 BMRB 的 NMR 化学位移）、PeptoneDB-SAXS（来自 SASBDB 的 SAXS 图谱）以及 PeptoneDB-Integrative（整合多种正交实验数据的 IDP 专用集）。三类数据结构不同、信息互补，CS 揭示局部结构，SAXS 反映整体构象，Integrative 支持交叉验证。

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研究构建的蛋白质数据集

基于这些数据，如下图所示，研究人员构建了 PeptoneBench 评估框架，用于量化预测构象集合与实验数据的一致性。 整个流程包括：构象集合标准化与预处理；通过正向模型将预测结构映射为可与实验对比的观测量；基于归一化 RMSE 进行一致性评分，并在全程纳入模型与实验的不确定性。最终结果以 RMSE–G 评分关系图展示，并通过 LOWESS 平滑与自举法估计误差，进一步综合为 PeptoneBench 汇总评分，形成可直接比较不同工具性能的量化标准。

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PeptoneBench 工作流程

值得特别强调的是，某些初始 RMSE 较高的构象集合，通过最大熵重加权后反而可能更接近实验分布。为避免将「错误的权重」误判为「缺失的构象」，PeptoneBench 同时报告重加权前后的 RMSE，以区分可修正的采样偏差与不可恢复的构象缺失。 这一策略对高度动态、对实验条件极其敏感的 IDP 尤为关键：只要生成模型能够覆盖足够丰富的构象空间，即便实验环境不同，也能通过重加权过程快速适配，从而显著提升预测结果的实用性与可靠性。

PepTron：兼顾有序与无序蛋白的构象生成模型

该研究提出的 PepTron 模型，是一款基于流匹配 ESMFlow 架构构建的蛋白质构象生成器，目标是覆盖从完全有序到高度无序的完整构象谱，生成既具物理合理性又具有结构多样性的构象集合。

在模型架构上，PepTron 以 ESMFlow 为基础，并在 NVIDIA BioNeMo 框架中实现以提升训练与推理效率。 模型集成了 cuEquivariance 三角注意力机制，并通过 BioNeMo 的 Modular Co-Design 子包支持流匹配功能。训练流程遵循 BioNeMo 的分布式最佳实践，结合多种并行策略和混合精度计算，因而能够在多 GPU 环境中稳定、高效地扩展。

值得强调的是，PepTron 在推理阶段不依赖多序列比对（MSA）或外部 ESM 权重，仅凭单一检查点即可生成完整构象集合，大幅简化了使用门槛。

针对无序区域实验结构数据稀缺的难题，研究团队基于 IDRome 构建了合成结构数据集 IDRome-o。为此，他们开发了基于片段组装的蛋白质结构生成工具 IDP-o，能够以极低成本大规模生成物理合理的 IDP 构象集合。 IDP-o 结合片段组装与分层链增长策略，从包含 2.14 亿结构的 AlphaFold 大型数据库中提取六残基片段，从而更准确地捕捉无序蛋白中短暂出现的螺旋结构。

需要说明的是，IDR-o 的目标并非模拟某一平衡分布，而是覆盖序列可能采样到的所有合理构象，因此其输出特别适用于后续的最大熵重加权，也可作为分子动力学模拟的高质量初始构象库。

为克服传统模型倾向预测稳定结构的偏差，如下图所示，PepTron 采用了「实验数据+合成数据」的混合训练策略： 先使用 PDB 中的实验解析结构进行预训练，再引入合成生成的无序蛋白集合进行混合微调，从而让模型充分学习有序与无序构象的连续分布。即使在计算资源受限条件下，这种策略仍显著提升了模型在各类蛋白上的预测性能。

在具体训练流程上，研究分为两个阶段： 在基础阶段以 ESMFold 权重为起点，利用 PDB 数据对流匹配模块进行再训练，并将序列长度裁剪范围扩展至 512 个残基；在混合微调阶段使用由 PDB 实验结构与 IDRome-o 合成数据构成的混合集合作为训练数据，对模型进行最终优化。这样的设计使 PepTron 能够打通有序—无序全谱，实现对蛋白质动态构象空间更全面、更真实的建模。

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PepTron 模型示意图

面向全谱构象的模型验证：PepTron 与主流方法的系统比较

研究团队随后使用 PeptoneBench 框架，在完全独立于训练集的实验数据上系统评估 PepTron 的性能，并与 ESMFold、ESMFlow、AlphaFold2、Boltz2、BioEmu 等主流模型进行基准对比。同时，团队在专注于内在无序蛋白（IDP）的 PeptoneDB-Integrative 数据集上开展专项测试，以全面检验各模型在无序构象建模上的能力。结果显示出清晰的模型分化特征。

如下图所示，在 PeptoneDB-CS 数据集上，各模型的表现随蛋白质无序程度（G 评分）呈现显著差异：ESMFold 与 ESMFlow 在有序区域预测精确，但在无序区域性能明显降低；IDP-o 则呈现典型的互补模式——无序度越高性能越好；而 PepTron 在整个有序—无序构象谱上都保持稳定的高一致性。 这种均衡能力在 PeptoneDB-SAXS 数据集以及随后的重加权分析中再次被验证，说明 PepTron 在不牺牲有序结构精度的前提下，能够有效捕捉无序蛋白的构象多样性。

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不同模型的 PeptoneDB-CS/SAXS 对比结果

进一步的跨模型对比结果如下图所示，AlphaFold2 与 Boltz2 虽然在有序蛋白的预测中依旧占优，但随着无序程度上升，其性能出现系统性衰减；相比之下，PepTron 与 BioEmu 在整个构象谱上都保持更强的稳健性，更适合处理 IDP 高度异质的结构特征。

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不同模型的 PeptoneDB-CS/SAXS 对比结果

为了确保无序区域训练不会损害其对有序蛋白的预测能力，研究团队还在 CAMEO22 和 CASP14 的有序结构数据上进行了额外测试。结果表明，PepTron 在 RMSD、LDDT、TM 等关键指标上与 ESMFlow 表现一致，证明其在扩展 IDR 建模能力的同时并未削弱对有序结构的准确性。

在集成多实验指标的 PeptoneDB-Integrative 数据集中，如下图所示，模型表现进一步呈现差异。IDP-o 在最大熵重加权后表现尤为突出，无论是 RMSE 还是 RDC Q 因子均显著优于其他模型；PepTron 与 BioEmu 在 RDC 指标上接近，但 BioEmu 在局部化学位移预测中更具优势。值得注意的是，即便在未重加权条件下，IDP-o 仍在多数局部与全局指标中领先，体现其在无序蛋白构象覆盖上的天然优势。

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不同模型在 PeptoneDB-Integrative 数据集的预测结果

研究也指出了当前模型的几类共性瓶颈： 多数模型在长程接触偏好上捕捉不足，存在不同程度的二级结构偏置；此外，对于「条件性折叠序列」的未折叠状态，主流模型普遍难以准确描述，而 IDP-o 在这一方面表现出独特的优越性。

从无序到有序：IDP 研究的全球突破与产业新篇

内在无序蛋白（IDPs）因其高度动态的构象特征及与多类重大疾病的紧密相关性，正迅速成为全球生命科学与医药产业的研究前沿。

在学术界，AI 结构预测技术正在成为破解 IDP「动态密码」的关键力量。剑桥大学提出的 AlphaFold-Metainference 方法， 将 AlphaFold 的对齐误差图与分子动力学模拟相结合，突破了传统 AlphaFold 主要预测稳定结构的局限，成功构建了 IDP 及含无序区域蛋白的结构集合，为理解其多态性提供了新路径。
论文题目：

AlphaFold prediction of structural ensembles of disordered proteins
论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-56572-9

哥本哈根大学团队进一步整合 AlphaFold 与蛋白质语言模型，实现了人类无序蛋白质组构象的大规模预测， 验证了 AI 技术在 IDP 研究中的普适性与可扩展性。
论文题目：

Conformational ensembles of the human intrinsically disordered proteome
论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-023-07004-5

而学术成果能否真正改变疾病治疗，还取决于产业界的技术转化能力。英国生物技术公司 Peptone 与德国制药企业 Evotec 的合作，便展示了 IDP 研究向药物研发延伸的可行路径。 依托 Peptone 的超快速氢氘交换质谱（HDX-MS）平台，研究人员可实时追踪无序蛋白的动态变化，捕捉传统结构测定手段难以识别的结合位点；再结合 Evotec 在靶点验证、药物筛选及临床推进方面的优势，使得难成药的 IDP 靶点有望转化为具备成药潜力的候选分子。

这一系列进展不仅与 PepTron 模型「覆盖有序—无序结构全谱」的趋势相互呼应，也标志着曾被视为难以捉摸的无序蛋白，正逐步成为精准医学与生物制药中的关键靶点。随着技术突破与产业协作的不断加深，IDPs 或将为未来疾病治疗提供全新的理解框架与干预路径。

参考链接：
1.https://www.vbdata.cn/intelDetail/717834
2.https://c.m.163.com/news/a/JDIR2LQJ0552ZPM2.html
3.https://www.vbdata.cn/intelDetail/580634