CAR-T研究最新进展（2022年10月第二期）

【1】NEJM：小型临床试验表明靶向GPRC5D的CAR-T细胞可有效治疗骨髓瘤

2022-10-25报道，在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）、丹娜-法伯癌症研究所和罗斯威尔公园综合癌症中心的研究人员指出一种利用对免疫系统中的T细胞进行基因改造后获得的CAR-T细胞疗法靶向一种有点神秘的细胞蛋白---GPRC5D抗原，该方法在对多发性骨髓瘤患者的首次临床试验中产生了令人瞩目的结果。相关研究结果发表在2022年9月29日的NEJM期刊上，论文标题为“GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma”。

论文共同通讯作者、罗斯威尔公园综合癌症中心副院长Renier Brentjens博士说，“这是一种治疗多发性骨髓瘤的新型细胞疗法，在这项首次小型研究中，患者表现出很强的反应率，即便那些以前用其他的靶向另一种抗原BCMA的CAR-T细胞治疗的患者，也是如此。这是一项原理验证研究，但这些结果为不只是灌注单个CAR-T细胞群体，而且为使用多个可能靶向肿瘤细胞表面不同蛋白的CAR-T细胞群体提供了理论依据。”

原文：doi:10.1056/NEJMoa2209900.

【2】Nat Med：双靶向CAR NK细胞有望阻止NK细胞功能衰竭和肿瘤逃逸

2022-10-25报道，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种新方法：除了对自然杀伤细胞（NK细胞）进行基因改造使之表达一种识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）之外，还对它们进行进一步基因改造使之表达一种抑制NK细胞自我识别的作为逻辑门起作用的CAR，这样就使得这种双靶向CAR NK细胞需要两种信号才能杀死靶细胞。在临床前实验中，这种下一代CAR NK细胞通过克服一种导致NK细胞功能障碍和肿瘤复发的过程，改善了肿瘤的特异性并增强了抗肿瘤活性。相关研究结果发表在2022年10月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“KIR-based inhibitory CARs overcome CAR-NK cell trogocytosis-mediated fratricide and tumor escape”。

这项新的研究表明，一种称为“胞啃作用（trogocytosis）”的正常生理过程通过导致肿瘤抗原丢失、CAR NK细胞功能衰竭和自相残杀，导致了肿瘤逃逸和CAR NK细胞治疗后反应不佳。

在胞啃作用中，来自靶细胞的表面蛋白被转移到诸如NK细胞或T细胞之类的免疫细胞的表面上以调节后者的活性。论文第一作者、Rezvani实验室的研究生Ye Li及其同事们利用临床前模型发现，CAR激活促进了胞啃作用，从而导致肿瘤抗原转移和呈递到CAR NK细胞表面上。

原文：doi:10.1038/s41591-022-02003-x.

【3】吉利德Yescarta获欧盟批准：首个用于二线治疗B细胞淋巴瘤(DLBCL/HGBL)的CAR-T细胞疗法!

2022-10-25报道，吉利德科学（Gilead）旗下T细胞治疗公司Kite近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准批准CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）：用于二线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。具体人群为：对一线化学免疫治疗难治或完成一线化学免疫治疗后12个月内复发的DLBCL和HGBL成人患者。值得一提的是，Yescarta是欧洲批准的第一款用于一线治疗无效患者（DLBCL和HGBL）的CAR-T细胞疗法，标志着近30年来首个优于标准护理的疗法，将为最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）提供一种重要的额外治疗选择。

【4】Cancer Cell:报道BATF缺失可提高CAR-T细胞抗肿瘤活性

2022-10-25报道，中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅团队在Cancer Cell上，发表了题为Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells的最新研究成果。为了更好的探讨T细胞耗竭过程与机制，该研究通过降低CAR-T细胞与肿瘤细胞的比例并延长共培养，在体外获得具有典型耗竭特征的人原代CAR-T细胞耗竭模型。为了发现新的T细胞耗竭调控因子，该研究基于这一模型进行候选基因的筛选，发现敲除转录因子BATF可显著提高CAR-T细胞的体内、外抗肿瘤活性。后续的机制研究发现，BATF直接靶向结合耗竭相关的多个关键基因并上调其表达，同时BATF靶向并调控效应及记忆T细胞相关基因的表达。因此，敲除BATF在提高CAR-T细胞抵抗耗竭能力的同时使得CAR-T细胞产生更多的中央记忆细胞亚群，进而提高CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。

【5】Nat Commun：科学家有望克服乳腺癌对疗法耐受性发生的分子机制

2022-10-20报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Targeted immunotherapy against distinct cancer-associated fibroblasts overcomes treatment resistance in refractory HER2+ breast tumors”的研究报告中，来自西班牙癌症网络生物医学研究中心等机构的科学家们通过研究就揭示了引发上述过程背后的分子机制。

文章中，研究人员识别出了一种新方法或能克服肿瘤保护自身以及允许免疫系统对肿瘤细胞作用的方式，利用一种体外模型（这种模型包括来自乳腺癌患者机体的活细胞）进行研究，研究者发现，通过利用免疫疗法来靶向作用成纤维细胞所表达的FAP分子，这种组织免疫细胞进入的能力或许就会被逆转。Alexandre Calon博士说道，当FAP-IL2v分子被加入到包含这种疗法耐受性微环境的体外重建肿瘤中，当与免疫细胞接触后曲妥珠单抗的效力就会被恢复；应该指出的是，研究者所开发的模型能利用人类细胞，同样也适用于其它类型的肿瘤。

原文：doi：10.1038/s41467-022-32782-3

【6】Blood：在异基因造血干细胞移植后，利用表达ADR受体的T细胞有望阻止移植物抗宿主病和癌症复发

2022-10-20报道，在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和波士顿儿童医院等研究机构的研究人员对称为T细胞的免疫细胞进行基因改造来控制通常在用异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）治疗白血病后出现的两大威胁生命的并发症：移植物抗宿主病（graft-vs-host disease, GvHD）和癌症复发。他们在动物模型中的研究结果支持进一步开展研究，以确定使用这种方法降低死亡率和改善患者预后的可行性。相关研究结果近期发表在Blood期刊上，论文标题为“Engineering T cells to suppress acute GvHD and leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”。

论文通讯作者、贝勒医学院病理学与免疫学助理教授Maksim Mamonkin博士说，“一般来说，allo-HSCT移植用于治疗对常规治疗反应不佳的侵袭性疾病患者，它有可能治愈几种类型的血癌。”

原文：doi:10.1182/blood.2022016052.

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【7】Science子刊：新研究表明CAR-T细胞有望用于治疗真菌感染

2022-10-20报道，在一项新的研究中，来自德国维尔茨堡大学和慕尼黑大学等研究机构的研究人员开发出一种对CAR-T细胞工程化过程进行改进的方法，据此他们构建出能够协助对抗肺部真菌感染的CAR-T细胞。相关研究结果发表在2022年9月28日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“CAR T cells targeting Aspergillus fumigatus are effective at treating invasive pulmonary aspergillosis in preclinical models”。在这篇论文中，他们描述了对CAR-T细胞工程化过程进行改进的情况。

这些作者首先在培养皿中测试了他们新设计的CAR-T细胞，并发现它们能够识别多种菌株的烟曲霉菌。他们还发现，他们的CAR-T细胞能够通过释放穿孔素和颗粒酶B来阻碍这种真菌生长，从而杀死它们。他们随后在实验室小鼠身上测试了他们的CAR-T细胞。他们发现，CAR-T细胞直接移动到感染部位，并且在附着在真菌上时，降低了真菌的数量，这反过来又帮助免疫系统消除了这种真菌感染。 这些作者建议，类似于用于治疗癌细胞的T细胞工程化方法也可用于其他应用，比如对抗真菌感染。

原文：doi:10.1126/scitranslmed.abh1209.