16、制药行业中人工智能、机器学习和数据科学时代：药物安全性与毒性评估

制药行业中人工智能、机器学习和数据科学时代：药物安全性与毒性评估

1. 药物安全性与毒性评估的背景与挑战

药物诱导的毒性是药物后期研发失败的重大挑战。为避免药物不良反应（ADRs），必须密切监测潜在药物候选者的安全性。截至2021年，许多国家的制药公司和监管机构依赖体外和体内测试。然而，这种方法存在缺点，由于人类与其他物种之间的生理和代谢差异以及协同效应，某些类型的毒性在非临床阶段可能未被检测到。例如，西他生坦在动物试验中无肝毒性，但在人体中会导致严重肝损伤。

毒性问题通常在临床试验后期甚至上市后监测才被发现。在特异质副作用、小样本临床试验以及基因型和表型多样性不足的情况下，后期发现毒性的风险增加。一旦药物上市，严重不良反应可能对患者造成伤害，导致药品标签添加黑框警告甚至撤市。心血管毒性和肝毒性是导致III期试验失败或批准后撤市的最具挑战性的安全问题。在经合组织国家，ADRs是住院、初级保健和长期治疗的常见原因之一，约占医院总活动和支出的15%，最常见的是静脉血栓栓塞和压疮。此外，ADRs还可能导致更多药物用于治疗其他药物的毒性作用。

2. 计算方法在药物安全性与毒性评估中的兴起

2016年，相关法规的修订强调了开发新的计算方法和预测模型用于安全性和毒性评估的必要性。这得益于高通量筛选、组合药物化学、行业合作带来的大数据以及大量公开数据库的发展。非临床毒理学研究仍依赖动物试验，这不仅资源消耗大，还引发了伦理问题。每年有超过2000种新化学分子在动物身上进行测试，部分需要长达2年的慢性研究。

近年来，随着公开科学、医学和监管数据库数量的增加，以及计算能力的提升和计算成本的降低，药物毒性预测模型得到了快速发展。计算模型的使用有助于减少经验数