14、药物先导优化：从传统方法到机器学习的革新

药物先导优化：从传统方法到机器学习的革新

1. 先导优化概述

先导化合物确定后，需对其进行优化，使其成为候选药物。先导优化是指设计和改进预先确定的先导化合物的过程，涉及对化合物多个参数的调控，主要依靠化学修饰来实现。在此过程中，会进行合成改变，以优化化合物的ADMET性质（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）以及活性、效力和选择性。同时，化合物需保持新颖性以便申请专利。

ADMET性质贯穿于药物开发的早期阶段，研究机构聚焦于在先导优化中使用药物代谢和药代动力学（DMPK）参数，通过提供工具和方法，帮助开发出在这些性质方面处于可接受范围内的化合物。这些对化合物性质的影响和改进是在设计、制造、测试和分析（DMTA）循环中完成的，具体流程如下：

graph LR
    A[设计] --> B[制造]
    B --> C[测试]
    C --> D[分析]
    D --> A

这些性质会通过各种测定方法进行评估，随着化合物的修饰，性质值的变化会被记录下来。以下是一些重要测定方法的介绍：
| 测试 | 应用 | 局限性 | 优点 |
| — | — | — | — |
| Caco - 2 | 评估渗透性和吸收，模拟肠道屏障 | 不耐受有机溶剂；对辅料敏感；对不同环境和培养条件敏感；细胞分化需21天 | 减少动物实验需求；有助于理解转运机制和药物途径 |
| LogD | 测量化合物的亲脂性，特别是弱酸和弱碱的解离 | 数学和实验得出的值不易比较 | 考虑了分子在水溶液中的pH依赖性 |
| 溶解度 | 评估