三酰基甘油(TAG)在小肠腔内可被胰脂肪酶水解为单酰基甘油(MAG)与游离脂肪酸(FA)，随后通过甘油-3-磷酸途径或占主导的MAG途径在肠上皮细胞内重新酯化为TAG。MOGAT2(亦称MGAT2)是小肠特异性高表达的脂代谢酶，催化MAG→DAG的第一步反应，既往报道其缺失可抵御高脂饮食诱导的肥胖、糖耐量异常及非酒精性脂肪肝炎。然而，MOGAT2在肠道肿瘤中的功能及与肠道微生态的交互尚未阐明。
本研究《Monoacylglycerol acyltransferase-2 inhibits colorectal carcinogenesis in APCmin+/ mice》以APCmin/+自发性肠道多发腺瘤小鼠为模型，系统评价MOGAT2失活对肿瘤负荷、病理进展、微生态特征及信号转导的影响，并辅以细胞水平功能验证。实验动物方面，从Jackson实验室引入Mogat2敲除纯合子(Mogat2-/-)与GemPharmatech的APCmin/+小鼠，经两代回交获得APCmin/+;Mogat2-/-基因型，与APCmin/+对照同窝饲养于SPF环境，自由摄食标准饲料，所有操作经中山大学实验动物伦理委员会批准(No.2023- SYSUCC-IACUC-015)。为排除背景差异，实验同时保留C57BL/6J野生型(WT)与Mogat2-/-纯合子用于微生态基线比较。
首先，作者利用GEPIA数据库发现MOGAT2在结直肠腺癌组织显著下调，且高表达者总体生存期更长，提示其潜在抑瘤作用。在动物层面，16周龄APCmin/+;Mogat2-/-小鼠体重下降、血红蛋白及红细胞计数降低，血清脂多糖(LPS)水平升高，提示肠屏障受损及系统性炎症。立体显微镜下，APCmin/+;Mogat2-/-小鼠小肠腺瘤数目与体积均显著增加，HE染色可见基底膜浸润及高级别异型增生，Ki-67指数升高，而肝转移阴性，表明MOGAT2缺失加速腺瘤向恶性进展。
为排除微环境混杂，研究者将MC38小鼠结肠癌细胞系构建Mogat2过表达稳转株，经qPCR及Western blot验证后，行体外平板克隆与CCK8增殖实验，结果显示过表达组集落数目减少，增殖曲线明显受抑；随后采用同源C57BL/6J小鼠盲肠原位移植模型，MC38-Mogat2组仅形成1/5小鼠肿瘤，而对照组为3/5，进一步证实MOGAT2的细胞自主抑瘤效应。此处，细胞增殖实验使用AbMole品牌的Cell Counting Kit-8试剂盒(M4839)，其基于WST-8四唑盐还原的高灵敏度检测体系，为定量细胞活力提供了可靠数据。
微生态层面，作者收集WT与Mogat2-/-小鼠粪便，通过16S rRNA V3-V4区高通量测序发现，β多样性(PCoA)显著分离；尽管α多样性(Chao、Ace)无差异，但门水平Bacteroidetes下降、Verrucomicrobia及Saccharibacteria上升，属水平Akkermansia、Clostridium_sensu_stricto_1等富集。在APCmin/+背景下，APCmin/+;Mogat2-/-小鼠同样呈现Verrucomicrobia与Akkermansia显著扩张，而Deferribacteres减少。Akkermansia muciniphila是Verrucomicrobia门唯一已知肠道代表，既往被视作下一代益生菌候选，但过度定植可打破黏蛋白分泌-降解平衡，导致黏液层变薄、屏障受损，促进结肠炎及肿瘤。
为验证菌群功能性，研究采用伪无菌(PGF)模型：6周龄APCmin/+小鼠经含氨苄西林、新霉素、甲硝唑、万古霉素的抗生素饮水2周，清除原生菌群后，分别灌胃WT或Mogat2-/-小鼠新鲜粪菌悬液，持续4周。结果显示，接受Mogat2-/-菌群组小肠腺瘤数目与体积显著高于WT菌群组，Ki-67指数升高，AB-PAS染色示杯状细胞减少，提示Mogat2缺失相关菌群足以驱动肿瘤进展。
机制层面，作者对Mogat2过表达SW620细胞行RNA-seq，KEGG富集提示NF-κB信号通路显著下调。Western blot证实P65、p-P65、P50、p-IκBα蛋白水平降低，而IκBα升高，表明MOGAT2通过抑制NF-κB经典通路遏制CRC细胞增殖。NF-κB在CRC中调控增殖、凋亡、血管生成及转移，其失活与肿瘤抑制表型一致。值得注意的是，MOGAT2定位于内质网，其NF-κB调控机制尚待解析，可能与脂质第二信使DAG或炎症脂质介导的膜信号转导有关。
综上，本研究首次阐明MOGAT2在APC突变背景下的双重抑瘤角色：一方面通过细胞内NF-κB信号负向调控CRC细胞增殖；另一方面通过维持肠道微生态稳态，限制Akkermansia muciniphila等潜在促瘤菌的过度扩张。鉴于MOGAT2抑制剂已被探索用于代谢综合征干预，本研究提示其在肠道肿瘤中的潜在风险，亦揭示了靶向脂质代谢酶-微生态-炎症信号轴的全新视角。未来需进一步鉴定驱动腺瘤进展的特定菌株及代谢产物，并解析MOGAT2与NF-κB的分子互作界面，为CRC干预策略提供精准线索。
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