HIFU 被誉为 “隔山打牛” 的神奇技术。它像一台精准的 “超声微波炉”，将能量聚焦于肿瘤组织，通过热效应瞬间摧毁病灶，为乳腺癌等实体瘤提供了保乳治疗的新希望。然而，临床数据显示，单纯 HIFU 治疗后的肿瘤复发率仍高达 30%—— 高温虽能杀灭癌细胞，却也在肿瘤微环境中留下了缺氧的 “烂摊子”。
缺氧，这个肿瘤微环境的典型特征，正在悄悄制造双重危机。一方面，它会激活癌细胞的耐药程序，让残留肿瘤细胞在 “无氧炼狱” 中进化出抵抗能力；另一方面，缺氧环境会招募大量免疫抑制细胞，如 M2 型巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSC），在肿瘤周围构筑起 “免疫护城河”。更棘手的是，HIFU 术后的剧烈缺氧会抑制树突状细胞（DC）的成熟和细胞毒性 T 细胞的浸润，导致本应乘胜追击的免疫系统陷入 “沉默状态”。
如何打破缺氧引发的免疫抑制循环？科学家将目光投向了新兴的纳米材料 —— 金属有机框架（MOFs）。这种由金属离子与有机配体自组装形成的纳米结构，兼具多孔性和可设计性，成为搭载多种功能分子的理想平台。特别是当 MOFs 遇上 HIFU 术后的缺氧环境，一场精妙的协同作战即将拉开序幕。
二、破局：纳米战队的 “全能装备”
（一）核心成员：各怀绝技的功能分子
在重庆医科大学的实验室里，研究团队精心构建了名为 AMSC MOFs 的纳米复合体。这个直径约 167 纳米的 “全能战队” 由四大核心成员组成：
- AQ4N：缺氧激活的 “爆破手”：作为缺氧激活前药，AQ4N 平时处于 “休眠” 状态，一旦进入 HIFU 制造的缺氧微环境，便会被还原为具有细胞毒性的 AQ4，精准爆破缺氧癌细胞。更特别的是，它自带近红外光吸收特性，能增强光声成像信号，为 HIFU 提供实时定位导航。
- SR-717（AbMole 产品）：STING 通路的 “点火器”：来自 AbMole 的 SR-717 是 STING 激动剂的明星成员，它能与内质网膜上的 STING 蛋白结合，激活下游 TBK1-IRF3 信号通路，促使树突状细胞成熟并分泌干扰素和促炎细胞因子，是唤醒免疫系统的关键分子。
- SR-717 | 2375421-09-1 | AbMole | SR-717 lithium
- Mn²⁺：信号放大的 “指挥官”：锰离子作为天然的 STING 通路敏化剂，能增强 SR-717 的激活效率，形成 “双重点火” 效应，让免疫信号级联放大。
- CaCO₃：微环境重塑的 “工兵”：碳酸钙纳米颗粒如同勤劳的工兵，能中和肿瘤微环境中的乳酸，逆转酸性抑制，为免疫细胞创造适宜的浸润环境。
（二）组装工艺：分子层面的 “精密工程”
制备 AMSC MOFs 的过程如同组装一台微型精密仪器：首先将 AQ4N 与 MnCl₂在特定比例下混合，加入三乙胺将 AQ4N 转化为疏水性分子，促使其与 Mn²⁺通过配位键结合形成稳定的 MOFs 核；接着加入 SR-717，利用 π-π 堆积作用嵌入框架；最后通过碳酸钙矿化过程形成外层保护层。这种 “核 - 壳” 结构确保了各组分在血液循环中的稳定性，同时赋予其 pH 响应性 —— 当进入肿瘤微环境的酸性区域时，外壳迅速崩解，释放出 “全能战队” 成员。
（三）精准导航：从血液循环到肿瘤定植
静脉注射后，AMSC MOFs 凭借纳米尺寸优势（167nm），通过增强渗透滞留效应（EPR）在肿瘤组织富集。光声成像实验显示，注射 12 小时后，肿瘤部位的 PA 信号强度达到峰值，即使穿透 2.5cm 厚的猪皮，仍能清晰捕捉到信号，证明其优异的深层组织穿透能力。药代动力学分析表明，AMSC MOFs 的血液循环半衰期长达 12 小时，是游离 AQ4N 的 3 倍，确保了持续的肿瘤靶向递送。
三、攻坚：缺氧战场的协同作战
（一）第一阶段：缺氧激活与癌细胞爆破
在 4T1 乳腺癌小鼠模型中，HIFU 照射后肿瘤内的缺氧诱导因子 HIF-1α 表达显著升高，为 AQ4N 的激活创造了最佳条件。当 AMSC MOFs 到达缺氧区域，碳酸钙外壳迅速降解，释放出 AQ4N 和 Mn²⁺。AQ4N 在缺氧酶的作用下转化为 AQ4，通过诱导 DNA 双链断裂，引发癌细胞的免疫原性死亡（ICD）—— 显微镜下，癌细胞表面出现大量钙网蛋白（CRT）外翻，释放高迁移率族蛋白 B1（HMGB1），这些 “吃我” 信号如同灯塔，吸引树突状细胞前来摄取抗原。
细胞毒性实验显示，在缺氧条件下，AMSC MOFs 对 4T1 细胞的杀伤率高达 75%，显著高于常氧环境的 20%。更关键的是，这种杀伤具有高度选择性 —— 对正常内皮细胞的毒性低于 15%，得益于缺氧激活的精准靶向特性。
（二）第二阶段：STING 通路激活与免疫唤醒
当 SR-717 与 Mn²⁺协同作用时，STING 通路被彻底激活。在骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）实验中，AMSC MOFs 处理组的 CD80/CD86 成熟标志物表达量比单独 SR-717 组高 40%，IFN-β 和 TNF-α 的分泌量提升 3 倍。Western blot 显示，TBK1 和 IRF3 的磷酸化水平显著升高，证明信号通路的级联激活。
这种激活效应在体内形成了 “滚雪球” 式的免疫反应：肿瘤内的成熟 DC 数量增加 2.5 倍，CD8⁺T 细胞浸润率提升 60%，而免疫抑制细胞 MDSC 的比例下降 40%。更令人振奋的是，AMSC MOFs+HIFU 组的小鼠脾脏中，记忆性 T 细胞（CD44⁺CD62L⁺）的比例比对照组高 3 倍，预示着长期免疫记忆的形成。
（三）第三阶段：微环境重塑与免疫协同
乳酸，这个肿瘤微环境中的 “免疫抑制剂”，在 AMSC MOFs 的攻击下节节败退。体外实验显示，AMSC MOFs 能中和 3mM 乳酸溶液中 80% 的乳酸，体内肿瘤组织的乳酸含量下降 60%。随着酸性环境的改善，M2 型巨噬细胞向 M1 型极化，其标志性基因 iNOS 的表达量增加 2 倍，精氨酸酶 - 1 的表达下降 50%。
这种微环境的重塑为免疫细胞开辟了 “绿色通道”：肿瘤内的 CD8⁺T 细胞不仅数量增加，其干扰素 γ 的分泌量也提升了 3 倍，展现出更强的杀瘤活性。同时，自然杀伤细胞（NK 细胞）的激活率从 10% 提升至 25%，成为清除残留癌细胞的重要力量。
四、战果：从基础研究到临床曙光
（一）体内验证：遏制复发与转移的双重胜利
在 4T1 乳腺癌肺转移模型中，AMSC MOFs+HIFU 治疗组的原发肿瘤体积在 15 天内缩小至 1.29 倍，显著低于对照组的 10.12 倍。更关键的是，肺转移结节数量减少 70%，部分小鼠的肺部甚至完全看不到转移灶。组织学分析显示，治疗组肿瘤内的 PCNA 增殖蛋白表达下降 60%，而 TUNEL 阳性凋亡细胞增加 3 倍，证明癌细胞的增殖被有效抑制，凋亡程序被全面激活。
长期疗效观察发现，治疗结束 30 天后，AMSC MOFs+HIFU 组的小鼠存活率仍高达 83%，而对照组在 20 天内全部死亡。解剖发现，存活小鼠的脾脏和淋巴结中，记忆性 B 细胞和 T 细胞的比例显著升高，显示出持久的抗肿瘤免疫记忆。
（二）安全性：生物相容性的双重保障
在生物安全性评价中，AMSC MOFs 展现出优异的相容性。溶血实验显示，即使浓度高达 20mg/mL，溶血率仍低于 5%，远低于临床安全阈值（10%）。血液生化指标检测表明，肝功能（ALT、AST）和肾功能（CREA、BUN）在治疗后均保持正常范围，心、肝、脾、肾等重要器官的 H&E 染色未发现明显损伤或炎症反应。
更值得关注的是，AMSC MOFs 的制备过程采用温和的水相合成法，避免了有机溶剂的使用，且各组分均具有良好的生物降解性 —— 碳酸钙最终分解为钙离子和二氧化碳，锰离子通过肝胆系统排出，确保了长期使用的安全性。
五、展望：开启术后免疫治疗的新纪元
这项研究不仅是纳米材料与超声技术的跨界融合，更是肿瘤治疗理念的重要突破。AMSC MOFs 通过 “缺氧激活 - 免疫唤醒 - 微环境重塑” 的三重机制，成功将 HIFU 术后的免疫抑制微环境转化为免疫激活 “热区”，为解决术后复发难题提供了全新策略。
对于基础研究而言，SR-717（AbMole 产品）在 STING 通路中的协同激活机制，为开发新型免疫佐剂提供了新思路；Mn²⁺的信号放大效应，提示金属离子在免疫调控中的潜在价值。未来可进一步探索 MOFs 的个性化设计，例如针对不同肿瘤的缺氧特征调整 AQ4N 的负载量，或引入其他免疫调节分子（如 CpG 寡核苷酸）形成多靶点协同。
在应用层面，AMSC MOFs 的光声成像能力为精准医疗提供了实时监测手段，结合 HIFU 的精准定位，有望实现 “诊断 - 治疗 - 评估” 的一体化。
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