经导管器械治疗新进展

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超越高危患者：经导管器械治疗的新边界

1. 引言

在医学领域，定义风险仍然是一个挑战，“可接受的”风险在不断演变，受到患者期望、治疗结果的改善以及机构监管的影响。例如，沃尔特·利勒海医生所开发的通过健康供体家庭成员进行交叉循环以支持濒死婴儿进行开胸手术治疗先天性心脏病的方法，在今天看来似乎是不可想象的。当时患者和供体死亡的风险并不可忽视；然而，正是这种方法为现代侵入性先天性心脏病治疗奠定了基础[1]。对最初接受可控交叉循环治疗的45例患者的三十年随访显示，尽管这些数据在当今临床实践中无法接受，但在当时却令人震惊：62%的患者存活至出院，49%的患者存活超过30年，所有供体均成功存活于手术过程[2]。我们很难真正理解这些早期干预措施发展时的背景，因为在回顾性评估中不可避免地会出现模糊，使得一切看起来都显得显而易见且必要。然而，像利勒海医生这样的激进创新者，在被尊为如今所享有的先驱地位之前，很可能曾被人以不那么赞美的言辞称呼。心脏介入治疗自诞生之日起，风险便成为创新所必需但令人畏惧的对立面，不断制约着因盲目追求目标可能带来的鲁莽行为。过去50年见证了球囊房间隔造口术的发展以及经导管房间隔缺损封堵术[3]，经导管房间隔缺损封堵术[4]，以及经导管肺动脉瓣置换术[5]，这些干预措施均标志着与主流疗法的重大背离，而现有的安全替代方案已经存在。正是这种“安全但具有侵入性”的替代方案，在当今临床决策中始终产生影响，并区别于最初心脏外科创新者所处的情境，当时尚无其他替代方案。

在介入心脏病学中，较新的方法所涉及的风险通常以标准疗法的风险为基准进行衡量，但此类比较往往不切实际。死亡率是一个二元结果；然而，输血通常被视为干预过程中的严重并发症，却是心肺旁路的常规后果。从历史上看，风险逐渐演变为对可接受与不可接受情况的主观评估。先天性心脏病专家在决策过程中容易受到决策偏倚的影响，因此需要工具来为可接受的结果和风险评估提供基准。本综述将重点关注定义风险的当前挑战，并探讨未来潜力，以在术前建立更准确的信息以及有意义的比较数据来比较结果。

2. 先天性介入治疗的现状与风险演变

经导管方法用于房间隔缺损（ASD）和动脉导管未闭（PDA）的封堵已成为护理标准；这不可避免地导致了在高风险患者中尝试进行封堵队列。例如，早期评估经导管房间隔缺损封堵术的试验将体重低于8公斤列为排除标准[7]，其假设是在该年龄范围需要进行房间隔缺损封堵术的患者可能伴有共病，从而在技术复杂性可能受患者体型影响的患者群体中增加风险。后续报告已显示在此体重限值以下的患者中取得了优异的结果[8]。然而，风险并不仅限于手术本身。30天和出院死亡率长期以来一直是心脏外科登记系统中的结局基准，介入医师可能也需要对长期结局数据负责。这一点尤其与经导管房间隔缺损封堵术后发生的心脏侵蚀有关，尽管罕见，但可在手术数年后导致猝死。虽然已发现某些房间隔缺损大小和形态的解剖变异与此相关，但除封堵器类型外，尚未明确其他清晰的病因因素[9]。全球范围内关于接受经导管房间隔缺损封堵术患者的随访数据不足，可能扭曲了对该问题的认知，未来的工作可能需要权衡创新和建立新型疗法的需求与评估器械长期性能所带来的成本和行政负担。企业资助的随访研究可能面临高昂的成本，需予以补贴，因为这些研究提供了宝贵的随访数据[10]。

经导管动脉导管封堵术的自然进展是将该技术扩展到早产儿，因为早产儿中动脉导管持续开放更为常见，并更可能导致临床后果。已有报道称，在体重低于800克的婴儿中实现了安全且成功的闭合。目前尚不清楚极度早产儿在动脉导管未闭封堵术后出现不良结局是否与动脉导管本身的影响或手术闭合的影响有关。最终，在对安全性及有效性做出真正评价之前，可能有必要开展一项比较器械封堵、手术和药物管理的随机对照试验。

关于膜周型室间隔缺损封堵器初代产品导致心脏传导阻滞的担忧，已使经导管VSD封堵治疗的进展停滞。尽管目前尚无直接比较数据，但手术心脏传导阻滞率被反复报道为1%，而器械相关发生率高达22%[12]；然而，更大规模的研究报告的器械相关事件发生率接近5%[13]。无论哪种情况，与经导管VSD封堵相关的并发症发生率均被认为不可接受，目前尚不清楚在临床试验之外测试的更柔软的封堵器是否能说服心脏病专家重新采用这种方法。

球囊主动脉瓣成形术最早报道于1983[14]，其应用仍受限于主动脉瓣解剖结构的变异性。这导致瓣膜对球囊扩张的反应难以预测，近期通过IMPACT注册登记对1000多名患者进行评估的登记数据显示，成功率仅为70%[15]。影响该手术成功或失败的因素包括既往心脏导管检查、混合性瓣膜病（主动脉狭窄合并关闭不全）、基线主动脉瓣压差>60 mmHg、基线主动脉瓣反流>轻度、有受训者在场以及多次球囊扩张。并发症发生率接近16%，其中11.5%被认定为严重，并发症发生率并未反映出自从首次登记数据发布近三几十年前[16]。然而，这些数据确实提供了与较差结果相关的因素的见解，并再次强调了大型注册库在此背景下的优势。

主动脉缩窄支架植入术的成功发展反映了操作者经验的积累，以及支架和输送球囊设计方面的技术进步。来自先天性心血管介入研究联盟（CCISC）注册研究的900多例手术数据显示，并发症发生率已从初期的近20%下降至当前的不到3%（数据发表于2017年巴塞罗那世界儿科心脏病学与心脏外科学大会）。

先天性介入心脏病学领域最近最令人振奋的进展是经导管肺动脉瓣置换术（tPVR）的发展；然而，这也为介入医师带来了一系列新的考量。随着该技术的不断发展，冠状动脉受压、管道破裂、主动脉变形可能继发主动脉‐肺动脉瘘以及心内膜炎发生率高达10%等问题已逐渐引起介入医学界的关注。显然，随着新型瓣膜设计（特别是针对原生右心室流出道（RVOT）的设计）不断进步，这种治疗方法将持续发展并继续与外科手术相竞争。然而令人遗憾的是，尽管tPVR技术相对较新，目前却缺乏专门的手术注册登记系统，以促进对更大队列患者长期结果的持续评估。在美国，新器械获批的途径往往过于严格且成本高昂，而这在一定程度上是以牺牲器械上市后的长期监测为代价的。监管机构和产业界必须加强合作，达成负责任的共识，确保长期监测能够获得与短期安全性和有效性评估同等水平的投入。

为了维持肺血流，动脉导管支架植入术在过去十年中重新受到关注。近期两项大型回顾性分析比较了导管支架植入与外科分流术，结果显示，在术后恢复、重症监护病房住院时间[23]以及早期和晚期生存率[24]方面，接受动脉导管支架植入的婴儿队列结果更为有利。由于对外科体‐肺动脉分流术后结果的持续担忧，这种动脉导管支架植入方法以及用于缓解有症状法洛四联症婴儿病情的右心室流出道支架植入术再次出现，这反映了通过风险评估来发展可带来更有利结果的临床实践所带来的益处。

3. 风险评估与测量的挑战

在讨论如何超越高危患者之前，有必要先探讨风险的概念。医学试图对风险进行量化和客观化，尽管这些努力是必要的，但结果仍存在一定的不完善性。在存在大量同质性病理的领域，可以比较一种疗法与另一种疗法，并根据结局数据确定最佳方法。最终，所建议的治疗方案仍由患者决定，医生的作用是提供非指导性指导。由于双方均存在偏见，这仍然是人类问题的人为解决方案。在紧急情况下，干预措施的风险通常相对较高；然而，与死亡或严重发病率的更大风险相比，决策往往更加二元且明确，尽管根据患者期望仍可能存在变异性。因此，追求最小风险下的最大效益的理想仍是目标；然而，现实通常反映的是通过数据和经验确保收益大于风险的努力，有时这种优势仅略占上风。随着医学在衡量和量化风险方面不断发展，也出现了潜在的负面影响。近期推动公布操作者特异性结果数据反映了这一领域中高尚但不完美的努力。人们已提出关于数据的稳健收集、风险调整、解释以及对病例选择和培训影响的有效关切[25]。真正的风险在于“操纵”在这种模式下会发生，即当操作者担心影响其个人结局数据时，不愿进行高风险手术。另一些人则认为，机构特异性数据更能准确反映一个机构在整个术前、术中和术后护理各层面所提供的照护质量，因为在这些照护层面中的任何缺陷都可能对结果产生不利影响[26]。因此，重点常常显得在于确定归咎责任的位置，而非质量改进。这就是在先天性心脏介入治疗领域推进风险与结局数据评估和测量工作的更广泛背景。我们专业面临的独特挑战是在相对较少的患者中实施多种多样的干预措施，同时对风险更高队列的更好结果的期望日益增长，这些因素必须纳入我们自我衡量的方式之中。业内为应对这些挑战所做的努力主要集中在四个主要领域：数据收集；风险计算器；术后风险调整结果评估；以及质量改进工具。

3.1. 数据收集

先天性介入中心参与手术注册系统最近才成为常规，但在许多国家仍不是强制性的。这些登记处包括像先天性心血管介入研究联盟（CCISC）这样的特定手术登记处，或更广泛的登记处，如先天性心脏病导管介入结果项目（C3PO），后者在多家儿科机构中使用前瞻性先天性心脏病数据，以及改善儿童和成人先天性心脏病治疗（IMPACT），后者是美国国家心血管数据登记系统的一部分。自我们专业成立以来，首次有了有意义的汇总数据，可用于为患者和家长提供关于不同患者亚组干预结果的咨询。已发表报告展示了对体重低于<2 kg[27]的儿童进行干预的结果数据，以及在儿童医院对成人患者实施干预的影响[28]，还有球囊主动脉瓣成形术[15]和肺动脉支架植入术[29]的结果数据。这些报告令人深受启发，反映了所实施干预措施的复杂性，在1183例肺动脉支架植入术中，有9%的患者经历了死亡或重大不良事件[29]。这些报告还确定了特定的风险因素，包括有受训者在场可能会导致球囊主动脉瓣成形术结果较差[15]。然而，要优化这些登记处的影响，还需进一步了解各医疗中心的具体实践情况，以及标准化方法是否可改善结果[30]。此外，仍存在一些挑战，需要确保报告的完整性并尽量减少数据错误，因为在低手术量的情况下，数据错误可能错误地提示结果偏离正常值。对于美国食品药品监督管理局管理的MAUDE（制造商和用户设施设备豁免）这类自愿性数据库而言，完整报告尤为重要。此类资源为评估器械相关并发症提供了有意义的机会；然而，数据集不完整可能导致解释偏差，尤其是当这些数据对公众开放时。

3.2. 风险计算器

预先识别高风险手术可能有助于进行适当的术前准备，并就预期结果向患者和家长提供充分的咨询，甚至促使人们就实施特定手术的适当性展开坦诚的讨论。CRISP（儿科导管插入术风险评分）计算器是基于对一个包含10个组成部分的评分系统的验证而发展起来的，该系统在5年期间对超过30,000例手术进行了回顾性测试[31]。这些评分参数包括患者、生理状况及患者特异性因素。研究显示预测事件与实际事件之间具有高度相关性。最终，随着我们开展更高风险的干预措施，CRISP等术前工具对于保护介入医师和患者至关重要。

3.3. 风险调整后结果

即使对于被认为是较为简单的手术，不良事件发生率也可能有所不同。在最近一项针对4150多例导管插入术中六种常见干预措施的评估中，报告的不良事件发生率范围为5.3%至24%[32]。许多变量可能影响这些数据的差异，例如患者的体型和临床状况，因此在不同中心之间比较结局数据时，有必要进行一定程度的风险分层。CHARM（先天性心脏病风险调整方法）是首个用于先天性心脏导管插入术结果风险分层的多中心工具，确定了四种手术类型风险类别、血流动力学脆弱因素和年龄是风险标准化的关键因素[33]。近期已有研究报道将该模型应用于IMPACT注册登记[34]。在对39,725例连续患者的评估中，重大不良事件或死亡的发生率为7%，再次反映了当代心脏导管插入术的复杂性。该数据包括心脏导管插入术后发生的死亡，尽管不到10%的导管术后死亡被归因于手术本身[35]，但这一指标不可避免地将发展为类似于外科手术指标的心脏导管手术结局数据。最终的风险调整模型包括手术类型风险类别、多项血流动力学脆弱指标、肾功能不全、单心室生理和凝血功能障碍，在推导队列和验证队列之间具有良好的相关性。希望随着风险标准化结果纳入登记报告，可为参与者提供一种公平的结果评估、基准比较和质量改进方法。

3.4. 质量评估与改进

风险识别具有多种用途，但其最终目标应是将其降至最低。这需要一个以改进为重点的系统性数据驱动流程。医学领域之外已有许多此类系统的成功案例被广泛报道，在心脏导管插入术领域实施此类路径已被证明能够提高操作质量并节省成本[36]。心血管造影与介入学会已开发出儿科质量改进工具包，其中包括四个模块：操作质量；导管插入会议；操作清单；以及辐射安全。此类举措构成了整体质量改进的重要组成部分，有助于降低患者和操作者的风险。

4. 超越高危患者

如果过去二十年的发展趋势可以预示未来二十年的方向，那么先天性心脏病学的发展动力将是为高风险患者提供创伤更小的治疗方式。这需要持续开发用于评估和衡量风险的路径，以及设备开发，并获得产业界和监管机构的支持[37]。通过登记处收集的数据为风险计算器和风险调整后结果提供了当代的基础资料，使我们能够识别高风险群体并相应地做好准备。CRISP计算器工具可提供特定干预措施的预期不良事件比率，其中CRISP 4和5类别分别提示重大不良事件发生率为14.4%和36.8%。识别此类高风险操作有助于与家长进行透明咨询，并促使执行干预的团队充分准备。例如，在CRISP 5级干预中，配备外科后备支持、体外膜氧合待命状态以及第二位有经验的介入医师协助可能是适当的。作为本地质量改进计划的一部分，标准化协议有助于减少变异性及潜在错误。

然而，无论我们通过风险计算器还是术后的风险调整审查来评估风险，某些变量始终与严重不良事件发生率的增加相关。在低体重婴儿中进行技术复杂的操作，尤其是那些原本就存在血流动力学脆弱性，并且常处于术后早期的情况，显然代表了不良事件的最高风险[31,32,34]。其中许多变量无法人为干预，因此，优化环境和病例准备才是降低风险的最大机会所在。

当我们讨论先天性介入治疗的新边界时，某些手术进展缓慢。鉴于首次胎儿心脏干预是在1991年[38]报道的，至今几乎经过了25年才出现关于胎儿球囊主动脉瓣成形术结果的重大报告[39]。早期干预以缓解异常胎儿血流可能影响血管和心腔生长的概念已得到充分确立。然而，该手术罕见但可能导致胎儿和母体死亡的风险高达200%的死亡率，可能使许多中心不愿尝试建立胎儿介入项目。胎儿干预未来的挑战可能包括建立卓越中心，因为存在显著的学习曲线，而随着对最佳结果的需求成为常态，这种学习曲线可能难以被接受[40]。

另一种反映这种作为最后选择的高风险介入治疗趋势的情况是严重特发性肺动脉高压，其治疗选择有限。通过在降主动脉与肺动脉分支相邻处进行X线透视引导下的针刺穿，经导管建立主动脉‐肺动脉连接，从而形成一条通路，可在这两血管之间植入覆膜支架（图1），由此减轻超体循环右心室的压力，在存活患者中可获得良好的症状缓解[41]。随着该技术的发展，可能会伴随手术相关死亡率，因此仍需采用上述多种技术手段以尽量降低这一风险。

最后，患者体型仍然是一个挑战，尤其是在术后时期可能需要对更多新生儿进行干预，这些新生儿通常经历了更复杂的外科手术干预。在接受经导管主动脉瓣置换术的高危老年患者中，血管并发症与较差的预后相关[42]，尽管目前尚无类似的小婴儿数据集，但该队列中较高的并发症发生率很可能在一定程度上与血管通路受限有关[27]。杂交方法有助于到达干预部位，通过减少心脏内较硬的导管和导丝引起的血流动力学不稳定，同时遵循尽量减少对患者有意创伤的理念。

据报道，这种方法已用于极低体重新生儿的多种新兴干预措施，包括右心室流出道支架植入术[43]以及动脉导管支架植入术，其中从腹股沟途径进入垂直蜿蜒的导管可能具有挑战性（图2）。杂交方法可能会降低多种干预措施相关的手术发病率，减少对心肺旁路的需求及其继发风险[44]。此类方法也已用于需要肺瓣膜置换的年长高风险患者，通过外科右心室流出道折叠术和经心室植入球囊可扩张瓣膜来避免使用心肺旁路（图3）[45]。
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5. 专家评论

随着经导管治疗的发展，微创化趋势将持续推进。未来的随访研究可能会揭示手术对长期结果的影响，包括房性心律失常，这已被证明与修复型法洛四联症患者较差的结果相关[46]。杂交方法以及不断发展的影像平台，包括融合成像[47]和全息技术等令人振奋的新进展[48]将继续发展，最终推动实现个性化治疗，以优化生理和解剖修复。例如，已有报道指出下部管道吻合的变异对Fontan循环效率的影响[49]。类似地，在修复型主动脉缩窄的情况下，轻微的血流紊乱可能引发低度炎症[50]。这可能导致动脉重构并产生影响，在青年期出现收缩期高血压时。这些血流动力学的差异可通过磁共振成像进行测量[51]。同样可以设想，通过建立主动脉缩窄的模型，将有助于开展多种虚拟治疗，以确保提供最符合生理状态的治疗方案。对于间隔缺损封堵，也可采用类似方法，即利用可生物降解聚合物通过三维模型打印为个体患者定制器械。这最终体现了我们专业领域的终极目标，即通过微创方法植入一种装置，该装置能够“消失”，从而随着时间推移恢复血管或瓣膜功能。这一点对于瓣膜病尤为重要，因为在年幼儿童中进行瓣膜置换受限于缺乏生长潜力以及可能发生加速功能障碍。目前正持续尝试将组织工程领域的进展与经导管瓣膜置换技术相结合，以实现对先天性心脏病患者进行微创植入可生长瓣膜[52]。总之，我们的追求是无限的；然而，进展不应因准备不足或缺乏后续反思而受到阻碍。

6. 五年展望

我们必须从经导管房间隔缺损封堵术后发生心脏侵蚀的过往经验中吸取教训，同时也应关注感染性心内膜炎发生的令人担忧的趋势。经导管肺动脉瓣置换术。强大的数据收集工具还可能促进国际上更高效的器械审批流程。在接下来的5年中，该专业应在国际机构和倡导团体的支持下，朝着术前风险评估方向发展，为不同风险水平的手术制定标准化护理路径，并根据预期结果和大型注册数据对结果进行标准化评估。