13、药物研发中的药代动力学与生物信息学应用

药物研发中的药代动力学与生物信息学应用

1. 晚期临床开发：卡格列净 - 二甲双胍固定剂量组合

1.1 药物背景

卡格列净是一种钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，获批用于治疗 2 型糖尿病，推荐剂量为每日一次（QD）100 或 300 毫克。对于需要卡格列净与二甲双胍联合治疗的患者，使用固定剂量组合（FDC）片剂可提高患者的便利性和依从性。由于二甲双胍速释片通常对 2 型糖尿病患者每日给药两次（BID），因此 FDC 也设计为每日两次给药，其中卡格列净分为 50 和 150 毫克，以提供与目前批准的每日总剂量（100 和 300 毫克）相同的剂量。

1.2 疗效比较与分析需求

两项临床研究中，100 和 300 毫克 QD 剂量（非 FDC）降低糖化血红蛋白（HbA1c，糖尿病治疗的疗效指标）的效果似乎略大于第三项研究中 50 和 150 毫克 BID 剂量的效果。然而，这些研究之间存在一些因素差异，限制了此类跨研究比较的实用性（最明显的是，BID 研究的基线 HbA1c 低于 QD 研究）。为了解决这个问题，进行了群体药代动力学/药效学（PK/PD）分析，以提供一个基于模型的可靠解决方案，考虑研究人群的差异。

1.3 PK/PD 模型构建与验证

使用已建立的群体 PK 模型，根据测量的谷浓度预测完整的 24 小时 PK 曲线。然后，利用上述三项研究的合并数据开发 PK/PD 模型，纳入 24 小时卡格列净暴露与 HbA1c 降低疗效之间的 Emax 型模型关系。内部和外部模型验证表明，该模型能够充分预测卡格列净 QD 和 BID 给药方案的 HbA1c 降低情况。

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