美国生物材料上市后监管

美国生物材料和医疗器械上市后监管方法

K. Desai 东北大学，马萨诸塞州剑桥市， 美国

9.1 基于分类的上市后监管路径

如前几章所述，生物材料可被归类为医疗器械、生物制品或组合产品。美国食品药品监督管理局（USFDA）针对所有这些产品制定了不同的监管路径，因此关键挑战在于对生物材料进行适当分类，以实施正确的监管方式。传统上，生物材料用于结构性用途，例如由钛制成的牙科植入物，用于替代缺失牙齿的牙根部分。其他一些例子包括膝关节植入物、肾脏植入物等。因此，长期以来生物材料一直被视为医疗器械。随着时间推移，生物材料的应用逐渐发展到软组织替代物和功能性组织工程结构的制造。随着这一发展，由于引入了智能设计用于修复和替换组织，其分类变得更加复杂。基因转移、异种移植和再生医学是生物材料的其他新兴应用。这些进步有时可能需要美国食品药品监督管理局将某些生物材料作为生物制品或组合产品进行监管。

产品上市销售后，仍受到美国食品药品监督管理局的监管，且针对不同分类的生物材料，其上市后要求也有所不同。将生物材料归类为医疗器械的监管意义在于，制造商、进口商和使用机构均需报告不良事件；而如果是生物制品或组合产品，其上市后监测策略则有所不同。本章将讨论美国食品药品监督管理局用于监控和管理作为医疗器械、生物制品和药品上市销售的生物材料的各种上市后监管方法。

9.2 基于器械分类的上市后监管路径

在上市前测试阶段，医疗器械会在严格控制和监控的条件下进行测试。当该医疗器械获批上市后，可能会已用于成千上万名患者，这些患者所属群体远比上市前研究人群更大且异质性更高。此外，已上市医疗器械的使用环境也远不如上市前试验那样受到严格控制和监测。因此，尽管上市前要求可在一定程度上降低医疗器械上市前的相关风险，但其上市后的使用可能暴露出新的问题。进一步强调上市后监管（PS）重要性的是，由于医疗器械技术快速演进以及医疗器械创新的迭代周期，医疗器械产品的评估相较于药品和生物制品更为复杂和具有挑战性。器械与放射健康中心（CDRH）通过与行业早期且密切的合作，分析医疗器械的科学和技术数据，从而加强了上市前审查项目。然而，并非所有风险和潜在不良事件都能在产品上市前被发现。因此，上市后监管活动对于快速识别器械故障并将其与患者发生的不良事件相关联至关重要。美国食品药品监督管理局（FDA）对医疗器械实施一系列上市后管控措施，以确保其持续的安全性和有效性。除非明确豁免，这些管控适用于所有类别的医疗器械（I类、II类和III类），包括一般性要求，如机构注册、产品列名、标签、广告和推广活动、检查、召回、纠正措施、记录保存和报告要求。1 该机构利用来自多种来源的数据，例如报告库、器械登记系统、医疗和行政索赔数据、电子健康记录（EHR）以及文献。

FDA目前使用的一些上市后监管工具，也是本章将要讨论的内容，包括：医疗器械报告（MDR）、上市后监管研究以及医疗器械安全网络（MedSun）。2

9.2.1 医疗器械报告（MDR）

9.2.1.1 历史

《联邦食品、药品和化妆品法案》第517条赋予美国食品药品监督管理局（FDA）对医疗器械不良事件报告（MDR）进行监管的法定权限，该权限随后经由1990年安全医疗器械法案和1992年医疗器械修正案进行了修订。根据21 CFR 803，美国食品药品监督管理局已强制要求制造商、进口商和使用机构遵守MDR规定。这些规定包括向美国食品药品监督管理局报告重大的医疗器械相关不良事件，以便及时识别、缓解和纠正问题。历史上，MDR规定最初仅适用于制造商和进口商。然而，由于一段时间内不良事件存在严重的报告不足现象，后来也要求使用机构遵守 MDR监管规定。如今不断完善的MDR系统是过去一系列事件发展的结果。表9.1 列出了多年来实现的一些与MDR相关的监管里程碑。

9.2.1.2 医疗器械不良事件报告应报告事件

MDR 数据至关重要，因为它们使美国食品药品监督管理局能够对已上市的医疗器械进行管控，并了解其性能。这种监测将有助于该机构以识别那些对其预期用途不安全或无效的医疗器械。1 根据21 CFR 803，医疗器械可报告事件被定义为：
- “使用机构知晓的、且合理提示医疗器械已导致或可能已导致死亡或严重伤害的事件。
- 制造商或进口商知晓的、且合理提示其上市设备：（i）已导致或可能已导致死亡或严重伤害，或（ii）发生故障，并且若该故障再次发生，该设备或制造商或进口商销售的类似设备很可能导致或促成死亡或严重伤害的事件。”

必须报告事件，即使该医疗器械事件与之前已报告的事件相同或相似，或者即使该事件被认为是由用户错误、医疗器械误用或不当的服务或维护所致。此外，应注意，医疗器械不良事件报告规定适用于在美国制造并在国内或国外销售的医疗器械，以及进口并在美国销售的医疗器械。1

9.2.1.3 医疗器械不良事件报告报告要求

使用机构 ：使用机构必须向制造商报告任何严重伤害和死亡事件。如果发生死亡事件，医疗机构还必须向美国食品药品监督管理局（FDA）报告。使用机构必须使用FDA表格3500A（强制性MedWatch表格）报告任何严重伤害或死亡事件，并且必须在该机构雇用或关联的任何医务人员知晓应报告事件后的十个工作日内提交。每年应通过医疗器械报告年度报告表FDA 3419向FDA提交死亡和严重伤害的年度报告。使用机构的报告要求如表9.2所示。

受强制性医疗器械不良事件报告要求约束的器械使用机构包括医院、门诊诊断或治疗机构、门诊手术机构和养老院。美国食品药品监督管理局鼓励私人医生诊所、其他医疗保健从业者私人诊所以及患者向制造商进行自愿报告。3

制造商 ：制造商必须使用FDA表格3500A，在30个日历日内向美国食品药品监督管理局报告死亡、严重伤害和医疗器械故障。如涉及重大公共卫生威胁，制造商必须在事件发生后的五个工作日内报告。3

进口商/分销商 ：进口商或分销商必须在30个日历日内向美国食品药品监督管理局和制造商报告死亡和严重伤害事件，并向制造商报告医疗器械故障。3

制造商/进口商的医疗器械不良事件报告要求如表9.3所示：

《用户机构的医疗器械报告》，这是由美国食品药品监督管理局发布的指导文件，应参考该文件以了解医疗器械不良事件报告的基本要求以及严重伤害、故障、“知晓”、“导致或促成”、“可能”等概念的定义。FDA的制造商和使用机构器械使用经验（MAUDE）数据库包含与医疗器械相关的不良事件报告。下文讨论了来自 MAUDE 的两个案例研究：
- 案例1 ：波士顿科学的Quantum Maverick球囊导管：在1年期间（2012年6月至 2013年6月），该医疗器械共报告了约13起事件。在13份报告中，12起为伤害事件，1起为医疗器械故障。导管轴断裂和卡住被确定为医疗器械故障的原因。据报道，在冠状动脉支架植入治疗 procedure 后，患者出现的某些伤害包括胸痛、支架内血栓、血管痉挛、栓塞等。5
- 案例2 ：史密斯‐尼弗韦的R3髋臼系统髋关节装置：在两年期间（2010年6月至2012年6月），报告了约52例该髋关节植入物的金属线性部件故障。由于与血液中的金属碎屑、金属离子水平升高、金属过敏、疼痛、髋关节异响、髋臼线性部件脱离等不良反应，该金属对金属髋关节植入物的故障需要进行翻修手术。由于该医疗器械的故障率不可接受且存在安全问题，史密斯‐尼弗韦于2012年6月宣布召回其R3髋臼系统髋关节装置的金属线性部件。5

因此，MAUDE数据库为医疗器械严重伤害、死亡和故障的报告提供了可操作的洞察。美国食品药品监督管理局和行业可利用医疗器械报告（MDR）系统作为分析工具，以识别和定义“器械问题”，进而开展“根本原因分析”并采取“纠正和预防措施”。5

9.2.2 上市后监督（PS）研究

除了跟踪系统（如MDR）和机构注册外，医疗器械的上市后要求还包括根据《联邦食品、药品和化妆品法》第522条开展的安全性监测（PS）研究，以及在上市前批准（PMA）、人道主义器械豁免（HDE）或产品开发计划（PDP）申请获批时所要求的批准后研究。6

9.2.2.1 目的

上市后监测系统并非用于替代支持申请批准所必需的上市前信息，而是作为在医疗器械获批后获取更多关于其安全性和有效性信息的一种手段。美国食品药品监督管理局可能会要求进行安全性监测，以解决在上市前阶段无法回答的问题，或处理医疗器械上市后出现的问题。7

9.2.2.2 法律要求

1997年食品和药物管理局现代化法案（FDAMA）修订了《联邦食品、药品和化妆品法》第522条中的上市后监管要求，该条款明确授权美国食品药品监督管理局可以“要求制造商对符合以下标准的II类或III类医疗器械进行上市后监管：”
- 其故障很可能导致严重的不良健康后果{《联邦食品、药品和化妆品法案》第522(a)(1)(A)(i)条}
- 预计将在儿科人群中显著使用{Section 522(a)(1)(A)(ii)}
- intended to在人体内植入超过一年{Section 522(a)(1) (A)(iii)(I)}
- 是一种在医疗机构之外使用的维持生命或支持生命的设备 { Section 522(a) (1)(A)(iii)(II)}

根据《法案》第522(b)(1)节，美国食品药品监督管理局可要求的安全性监测持续时间最长为36个月，除非制造商与美国食品药品监督管理局同意延长。然而，对于预期将在儿科人群中显著使用的医疗器械，根据《法案》第522(b)(2)节，美国食品药品监督管理局有权要求超过36个月的上市后研究持续时间。7,8

9.2.2.3 上市后监管令的发布流程

第一步：问题识别 ：器械与放射健康中心工作人员通过多种渠道识别医疗器械问题，包括不良事件报告分析、上市前数据审查、科学文献审查、召回等。医疗器械从基于医院的使用转变为家庭使用、患者人群的变化、技术特性的重大变化，或基于替代指标批准的医疗器械，都是可能引发上市后问题的一些情况示例。

步骤2. 团队审查 ：522小组对医疗器械相关问题进行深入讨论，最终向流行病学处（DEPI）处长和监测与生物统计办公室（OSB）主任提出建议，以决定是否发布522命令。

步骤3. 发布522命令 ：监测与生物统计办公室主任通常会发布522安全性监测命令，其中注明涉及的510(k)、PMA、人道主义器械豁免或产品发展计划，说明发布522命令的理由、公共卫生问题，以及研究设计方面的一些建议，以供准备研究时参考。

9.2.2.4 上市后研究计划

所有在批准前提交的上市后研究计划及其修订均作为原始申报材料进行审评，批准后的后续变更则视为上市后研究补充材料。所有上市后研究计划的审评时间为60个日历日（21 CFR 822.17）。美国食品药品监督管理局将进行行政完整性与相关性审查，以确保制造商提交的数据足以有效回答监管问题（21 CFR 822.16）。可能适用的监管方法包括医疗器械的非临床测试、对投诉历史的详细审查、对指定患者样本的电话或邮件随访、非随机对照队列研究（例如针对用于治疗相同疾病/病情的所有医疗器械的风险‐获益分析）、随机对照试验（例如对使用该器械的亚群进行风险‐获益评估，而该器械获批适用于更广泛的适应症）、横断面研究（例如在上市后研究计划启动后适时间隔评估医疗器械的安全性和有效性）等。美国食品药品监督管理局将发布批准通知、可批准通知（批准以制造商提交额外要求信息为条件）或拒绝批准通知（21 CFR 822.19）。

9.2.2.5 中期和最终安全性监测研究报告

应在上市后研究进展完成之前向美国食品药品监督管理局提交中期报告。根据21 CFR 822.38，应在522研究计划批准日期后的前2年每6个月提交一次，之后每年提交一次。最终的PS报告须在完成或•终止监测研究后的3个月内提交，美国食品药品监督管理局将在90个日历日内对其进行审评。7,8

9.2.2.6 经阴道网片研究：一个案例场景

2012年1月，美国食品药品监督管理局向用于治疗女性盆腔器官脱垂和压力性尿失禁的外科网片制造商发出了99项安全性监测研究命令。该命令主要是由于美国食品药品监督管理局观察到使用合成网片后出现大量改变生活的并发症，情况令人担忧。由于经阴道和外科网片属于510(k)设备，在上市销售前无需进行安全性和有效性证明，因此安全性监测研究将为美国食品药品监督管理局提供开展“根本原因分析”并提高患者安全的机会。该医疗器械受到522命令监管，因为其故障很可能导致网片侵蚀、严重疼痛和瘘管形成，符合《联邦食品、药品和化妆品法》第 522(a)(1)(A)(i)条所定义的“严重的不良健康后果”。此外，该医疗器械还符合条件，因其 intended to be implanted in the body for more than one year（植入体内超过一年）（《联邦食品、药品和化妆品法案》第522(a)(1)(A)(iii)(I)条）。

经阴道网片的制造商被要求在发布522命令后的30天内提交研究计划，以解决美国食品药品监督管理局提出的全部公共卫生问题。美国食品药品监督管理局建议采用随机临床试验（RCT）或队列研究设计（将所涉器械与对照组进行比较），并进行3年随访。9

9.2.3 MedSun（医疗产品安全网络）

MedSun是美国食品药品监督管理局于2002年推出的最新的不良事件报告计划。该计划旨在通过临床界与美国食品药品监督管理局之间的协作，识别和解决医疗器械问题。MedSun项目利用覆盖全美约350个临床站点的网络，包括大型和小型医院、养老院、社区机构等。该网络已根据临床专业划分为多个子网络：KidNet、HeartNet、LabNet、TissueNet、HomeNet和SightNet。

MedSun参与者被要求报告不良事件和医疗器械问题，同时还需自愿报告可能具有“潜在危害”以及“其他与安全相关的问题”。各机构通过基于互联网的在线系统向MedSun提交报告。问题被识别后，MedSun研究人员将与机构代表合作，了解实际情况，并及时向全国临床界共享反馈信息。因此，美国食品药品监督管理局利用其强大的MedSun网络，迅速向卫生专业人员传播重要信息，以便在严重事件发生前采取必要的预防和纠正措施。10

9.3 基于生物制品分类的上市后监管路径

所有在联邦法律（包括公共卫生服务（PHS）法案和联邦食品、药品和化妆品法案）下用于人类使用的生物制品，均由美国食品药品监督管理局（FDA）下属的生物制品评价与研究中心（CBER）监管。

人体细胞、组织和细胞及组织类产品（HCT/P）可被视为生物材料的一个示例，这类产品由CDRH作为医疗器械监管，或由生物制品评价与研究中心作为生物制品监管。以下是被生物制品评价与研究中心作为生物制品监管的HCT/P列表：
骨骼、韧带、肌腱、筋膜、软骨、眼组织（角膜和巩膜）、皮肤、血管移植物、心包、羊膜（用于眼部修复时不添加细胞）、硬脑膜、心脏瓣膜同种异体移植物、来自外周血或脐带血的造血干细胞、精液、卵母细胞和胚胎受21 CFR 1271.3(d)(1)和PHS法案第361节的监管。如果这些制品符合21 CFR 1271.10(a)规定的全部要求，则作为“361类制品”进行监管。培养的软骨细胞、培养的神经细胞、淋巴细胞免疫疗法、基因治疗产品、产品、人类克隆、用于遗传物质转移治疗的人类细胞，非相关同种异体造血干细胞以及用于输注的非相关供体淋巴细胞是一些不符合21 CFR 1271.10(a)标准的产品，因此需遵守药品和/或生物制品的相关法规。11

在上述情况（但不限于上述情况）中，当生物材料被美国食品药品监督管理局（FDA）归类为生物制品时，申办方/制造商必须确保遵守《联邦食品、药品和化妆品法案》第505条（21 U.S.C 355）规定的上市后要求。根据法规，通过生物制品许可申请（BLA）途径获批上市的生物制品需接受“批签发”以及持续的不良事件报告要求。目前，FDA越来越多地基于持续提交的临床或上市后数据来批准BLA。该机构用于开展安全性监测（PS）的工具包括不良事件报告、遵守现行良好生产规范（cGMP）、IV期临床试验、现场警示报告以及生物制品许可申请年度报告。

9.3.1 不良经历报告

了解不同不良经历（AE）的定义对于报告目的非常重要。以下讨论了美国食品药品监督管理局（FDA）使用的一些关键定义，这些定义基于法规和FDA指导文件：
- 不良经历 ：在人类使用药物/生物制品过程中发生的任何不良事件，无论是否被认为与药物/生物制品相关。
- 严重不良经历 ：导致死亡、危及生命的情况、住院治疗、延长住院时间、持续或显著的残疾/无能力，或先天性异常/出生缺陷（或需要医疗/外科干预以防止上述任一情况的药物/生物制品事件）。
- 非预期不良经历 ：未在当前药物/生物制品标签中列出的任何不良经历，包括可能与已标注事件相关但因严重程度或特异性更高而不同的事件。

美国食品药品监督管理局要求的不良经历报告包括：
- 警示报告 ：如果不良经历严重、危及生命或出乎意料，则必须在事件发生后15天内提交给美国食品药品监督管理局。
- 定期报告 ：应包含所有不良事件以及对15天报告的分析，自生物制品许可申请批准之日起3年内每季度提交一次，之后每年提交一次。需要注意的是，美国食品药品监督管理局可在批准后的任何时间自行决定延长或重新实施每季度的报告要求。

9.3.2 现场警示报告

当任何事件导致生物制品被认定为标签错误（产品或其标签被误认为或用于其他物品）或掺假（细菌污染、显著的物理/化学或其他变化、生物制品劣化、产品不符合规格等）时，必须提交此类报告。所有在美国境内或境外的申请人/申办者均需向FDA地区办公室（注册所在地）提交生物制品许可申请现场警报报告。申办方在得知事件发生后的三个工作日内，必须将报告提交至其所在地点。这些报告可能导致美国食品药品监督管理局启动召回、发出警告信或宣布许可证撤销。

9.3.3 生物制品许可申请年度报告

这些是每年在生物制品许可批准周年日期后60天内提交的年度报告。报告应包括分销数据、标签、化学、生产和控制、非临床和临床研究、上市后承诺报告等信息。

9.3.4 IV期临床试验

近年来，美国食品药品监督管理局要求开展上市后临床研究的趋势有所增加，原因是生物制品具有敏感性和特异性，获取更大人群的长期数据将有助于更有效地评估产品的风险‐获益特征。此外，许多在I至III期研究中无法检测到的严重副作用，可以通过IV期研究期间对生物制品长期使用的监测而被发现。

9.3.5 现行药品生产质量管理规范（cGMP）

生物制品必须确保遵守现行良好生产规范要求，例如原材料应可控且可追溯，分销记录和批号必须保持可追溯性，批记录和设备使用记录应适当标注成分信息，参与批次生产的人员必须被记录等。

9.3.6 批签发

批签发计划要求制造商向生物制品评价与研究中心（CBER）提交每一批次的代表性样品、批签发规程以及分析检测结果摘要，以获得整批次放行的授权。制造商在收到CBER的“正式放行”批准后，方可分发生产批次。该批签发计划使监管机构能够监控并确保生产工艺的一致性，以及产品符合特定许可证中规定的监管要求。12

9.4 基于组合分类的上市后监管路径

组合产品的上市后监管通常可以通过结合药品、生物制品和医疗器械领域的法规来实现。然而，这可能导致不可预测和不一致的行动，最终在监测和控制批准后活动方面可能无效。因此，国会已指定组合产品办公室（OCP）确保上市后监管的一致性和适当性，符合法律的要求和许可。目前，OCP正在为美国食品药品监督管理局（FDA）工作人员和行业制定一份指导文件，以明确组合产品的不良事件报告标准。OCP已发布了一份描述可能方法和利益相关方意见的概念文件。该概念文件题为《组合产品的上市后安全报告》，可在FDA网站上在线获取。

9.5 加强上市后监管

目前，美国食品药品监督管理局使用多种上市后监管工具，其中一些我们在上文各节中已经讨论过，包括医疗器械报告系统、MedSun项目、上市后监测和批准后研究。最近，美国食品药品监督管理局提出了一项计划，通过引入以下措施来加强上市后监测系统：
- 唯一标识系统
- 国家和国际登记系统
- 不良事件报告与分析的现代化

9.5.1 医疗器械唯一标识（UDI）

2007年《食品和药物管理局修正案》（FDAAA）授权美国食品药品监督管理局（FDA）制定医疗器械唯一标识（UDI）系统的法规。随后，美国食品药品监督管理局于2012年7月发布了关于医疗器械唯一标识的拟议规则。

9.5.1.1 UDI的构成

它包含两种信息：代码和标识符
- 代码 ：一个唯一的、设备型号特定的字母数字或数字代码
- 标识符 ：包含每个特定设备型号的生产细节，例如批号、生产日期和有效期。

9.5.1.2 UDI的目的和优势

医疗器械唯一标识将通过以下方式增强安全性监测活动：
使美国食品药品监督管理局、行业和医疗界能够更高效、准确地报告和分析不良事件以及产品问题。改进医疗器械的风险‐受益评估。简化供应链，使临床医生、医师和研究人员能够精确追踪医疗器械。此外，标识符信息将帮助医疗专业人员通过快速、准确地识别性能不佳的医疗器械来减少医疗错误。促进医疗器械的上市前评估。有助于建立更有效的召回管理系统。

9.5.2 国家和国际登记系统

登记系统针对特定时期和人群收集并维护有关特定疾病、病情、手术或产品的信息。登记系统有多种类型，例如产品登记系统（接受特定医疗器械、生物制品或药物治疗的患者信息）、卫生服务登记系统（接受相同手术或住院治疗的患者信息）和疾病登记系统（患有相同病情的患者）。

美国食品药品监督管理局（FDA）的意图既不是建立一个登记数据的集中式存储库，也不是为每种医疗器械产品创建特定的独立登记系统，而是针对目标产品领域开发登记系统，因为为所有器械分别设立独立登记系统可能不实际且成本高昂。例如，应基于公共卫生需求、长期使用、患者暴露的持续时间和类型或实时性能，在最受关注的产品领域建立全国性登记系统。对于已有明确风险‐获益特征的产品，可能不需要建立登记系统。2011年，FDA协助建立了国际骨科登记系统，该系统包含来自14个国家的29个登记系统。FDA还在致力于创建包含详细的患者、产品和程序数据并能与有意义的临床结果相关联的有用信息登记系统。通过将登记系统与电子健康记录（EHR）相连接，FDA期望能够获取更具洞察力的临床信息，使医疗保健提供者、行业和FDA能够更快速、有效地做出基于行动的决策。

9.5.3 不良事件报告的现代化

目前，该机构通过医疗器械报告系统监测所有上市后不良事件和设备问题。为了提高监测系统的效率，有必要对该报告系统进行现代化改进。以下讨论的是美国食品药品监督管理局为加强上市后不良事件的报告与分析所提出的一些措施：
- 自动化不良事件报告系统 ：将美国食品药品监督管理局规定的不良事件报告纳入临床医生的日常工作中，有助于提高这些报告的质量和数量，并减少报告不足的情况。美国食品药品监督管理局正在与MedSun的多家医院网络合作，开发实时不良事件报告软件。
- 增加电子医疗器械报告 ：目前约有70%的医疗器械不良事件报告以电子方式提交。美国食品药品监督管理局的目标是将这一比例提高至95%，因为电子报告有助于提升安全性监测的质量、及时性和效率。
- 不良事件报告移动应用程序 ：鉴于如今移动应用程序使用的便捷性，该机构正在考虑利用其潜力来提高医疗器械不良事件报告的频率。目前，美国食品药品监督管理局正与波士顿儿童医院合作开发用于安全不良事件报告的移动应用程序。2

总之，美国的上市后监测系统多年来不断发展，但仍具有巨大的改进和加强空间。该机构希望通过补充现有项目来对该系统进行改进。2