生物材料器械全生命周期管理

原创于 2025-10-17 13:00:33 发布 · 628 阅读

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#生物材料 #医疗器械 #生命周期 #风险控制 #上市后监测

3.1.2 基于生物材料的医疗器械全产品生命周期

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帕拉丁医疗公司，美国明尼苏达州斯蒂尔沃特，美国
约瑟夫·哈尔科姆三世，医学博士。生物医学工程系，工程学院，肯塔基大学，美国肯塔基州列克星敦

Total 产品生命周期管理指的是医疗器械从概念到过时具有一个自然周期的理念，因此该产品的安全性与性能管理取决于产品当前所处的阶段。

全产品生命周期是一个引人注目的短语，但它对生物材料学生、有抱负的研发工程师以及医生或患者用户来说意味着什么？对于基于生物材料的医疗器械而言，这意味着在产品的整个生命周期中，风险和性能控制的管理将不断变化。由于植入式生物材料医疗器械必须与患者的生命周期过程相互作用，因此医疗器械的生命周期可能至关重要。如果这一生命周期与自己或亲人的生命息息相关呢？理解医疗器械的全产品生命周期可能迅速变得与个人密切相关，因此产品生命周期问题并非抽象概念（图3.1.2.1）。

产品生命周期通常被描述为产品经历开发、商业化以及最终从市场退出的各个阶段所持续的时间。对于基于生物材料的可植入医疗器械而言，其生命周期必然包括器械从植入、与宿主环境整合到最终降解的体内生命周期。医疗器械的质量管理体系会考虑产品上市后的性能监测，例如监控投诉并向监管机构报告不良事件。但在大多数情况下，产品的审批流程（或视情况为“许可”）并不要求设计标准考虑植入物的终末阶段。换句话说，几乎没有医疗器械是专门设计为在使用寿命结束时具备“故障安全”模式的。而且在大多数情况下，患者无法充分了解或提前做好准备以应对设备失效时需要进行移除的后果。

具有讽刺意味的是，正是由于医疗器械技术和所用生物材料的成功，我们现在才能关注器械的“全生命周期”。我们的关注重点已从“它能否起作用？”转向“它能使用多久？”。对于许多植入式医疗器械而言，隐含的设计寿命预期已从10年延长至患者的剩余寿命，这可能是一个相当长的时间！事实上，患者对植入式医疗器械功能性的期望，往往超过了其所替代的自然器官或结构的性能。当患者的天然髋关节磨损时，他们可能表现得相当坦然；但他们却期望自己的假体装置能够永久使用。

但是，能否设计一种可在体内无限期运行的基于生物材料的医疗器械？如果不能，能否设计其失效模式，以限制对天然结构的进一步损伤，从而使得后续更换的器械仍能满足相同的要求？植入式医疗器械领域过于广泛，无法针对每种器械探讨这一问题，但本节将尝试讨论当前所面临的一些问题以及已采用的缓解措施，并提出一些供学生进一步思考的话题。

传统的台架测试通常可以预测一种或多种失效模式，甚至可以利用标准化测试数据（如疲劳循环和载荷应力）推断出预期寿命。但这些方法是针对用于替代现有结构的传统生物材料设计的，几乎没有方法能够分析旨在整合和/或被人体吸收的生物材料的机械性能。临床器械试验试图在受控条件下提供器械成功与否的最佳指标。

如今，监管机构普遍要求更长时间的试验随访和器械登记系统，以帮助监测长期后果。所有这些用于预测和减轻器械失效的尝试，在预测全产品生命周期性能方面都存在严重局限性。临床研究评估的是理想化情况下的表现——在理想化患者中使用设备，而上市设备则是用于需要该产品的患者，尽管这些患者可能存在原有疾病和混杂健康因素，例如糖尿病。即使是临床试验患者的2年或5年随访，在作为成功预测指标方面也存在实际局限性。撇开此类试验的成本不谈，无法强制要求患者依从长期随访的治疗方案。对于无症状植入物的诊断价值有限，特别是那些设计用于整合到周围结构中的生物材料。由于大多数可植入设备预期将无限期运行，因此通过受控临床试验方案来管理全产品生命周期存在问题。从字面意义上讲，临床试验患者必须被制造商束缚以进行持续随访，才能作为潜在生命周期问题的哨点。将临床试验患者纳入术后数据库（注册登记）价值有限，因为这些数据通常是“自我报告”的。

针对基于生物材料的医疗器械，设计控制和评审的质量项目始于理解“用户需求”，其中包括医生和患者的需求。在现有设备能否充分满足这些需求的背景下定义用户需求，无疑有助于改进产品设计和材料选择；但在考虑全产品生命周期的设计项目中，设计人员应获取取出的设备和失效设备进行分析，以更好地了解现有技术和材料在长期性能要求方面的实际表现。换句话说，如果材料在体内随着时间推移而变弱或变硬并最终导致失效，那么仅设计出在植入时具备足够强度或柔韧性的设备是否足够？

3.1.2 基于生物材料的医疗器械全产品生命周期（续）

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医疗器械永远不可能完全无风险。当产品上市时，监管机构希望看到收益大于风险的证据。随着医疗器械从引入阶段走向市场成熟期，持续的市场监督以及纠正和预防措施计划不断努力维持收益与风险之间的平衡。全产品生命周期管理的另一个因素是了解产品进入不同全球市场时可能产生的影响。外科手术技术、远距离分销和植入后护理都会影响产品性能。

特别是在欧洲监管体系中，期望制造商进行定期临床评价评估，将其自身医疗器械的性能与市场主流趋势进行比较，重点在于确保该器械在替代疗法背景下持续提供的益处大于风险。这呈现出不断变化的期望和评估方法的复杂局面。不同国家和组织可能会通过“登记系统”收集患者结局的数据。各登记系统的信息收集规则几乎各不相同，且从这些登记系统中检索数据的方法也差异较大。（“私人”数据库通常要求申请公司付费获取数据。）试图以一种能够准确且可靠地反映医疗器械是否未能跟上先进技术的步伐的方式整合这些数据，仍然面临巨大挑战。

最先进的技术有将信息同质化为最低共同标准的倾向。尽管登记系统建立的初衷是高尚的，但它们能否为医疗器械制造商提供平衡且合格的数据，以确定其产品是否仍属于“最先进的技术”？

直到最近，医疗器械制造商和监管机构仍可信赖专业管理的不良事件报告和评估系统，例如美国医疗器械报告（也称为MAUDE数据库）。医疗器械制造商和用户（如医生和医院）依赖于对故障、伤害和/或死亡进行有组织报告的系统，以帮助提示普通市场中器械风险的任何变化。然而，如果原告律师批量提交缺乏临床相关信息的报告，该数据库可能会变得毫无用处。由于担心患者隐私问题，医院和医生的报告可能隐瞒关键信息，导致事件调查几乎无法进行。设备通常被扣留，而非退还给制造商进行检查，因此无法开展失效模式分析。根据QSR.820建立的企业投诉系统因此效益有限，因为通过投诉系统向公司直接报告不良事件完全取决于掌握信息的机构的态度。企业可能会尝试监测已发表文献甚至互联网上关于产品的任何不满信号，但若没有针对产品性能的明确指控以及报告者提供有意义信息的意愿，则对上市后产品监控这一主要方法而言，几乎没有有价值的信息输入。

因此，这些被纳入行业法规的理想化早期预警系统，可能不再能提供必要的医疗器械性能监控，以帮助管理全产品生命周期的预期，从而无法为风险与收益的判定提供可靠数据。

尽管在获取实际使用信息方面存在诸多实际挑战和障碍，医疗器械制造商仍希望了解器械随时间推移可能的功能表现。某些标准化的化学表征方法（如 ISO 10993‐18：材料的化学表征）试图在剧烈条件下识别提取的化学物质，以模拟材料在体内随时间降解的情况。各种体外模拟方法旨在预测失效模式，但在获得真实的人类数据之前，模拟器数据与人类体内器械性能之间的关系仅能被估算。大多数此类体外失效模式模拟器只能在有限的应力条件（例如磨损）以及模拟生理环境（如生理盐水或模拟血液）下对器械进行评估。（一个示例方法是ASTM F1875‐98 (2014) 标准实践：模块化植入物接口微动腐蚀测试——髋关节股骨头内孔与锥度连接接口。）

试图评估酶和细胞附着的影响只能近似于一个有限时间窗口。因此，能够可靠预测晚期生物材料衰退机制的模拟器很少。即使尝试在活体动物中进行此类研究也存在问题，因为动物模型可能并非人类准确的解剖学替代物，且将动物维持在其自然寿命以期模拟生物材料自然衰退过程的做法成本过高，并会引入人类所没有的其他变量。对于传统生物材料，尸检可通过组织病理学分析甚至植入后生物力学研究获得有关器械‐组织界面的信息。但对于那些设计用于整合和吸收并最终留下再生器官或结构的材料又该如何呢？

当然，对生物界面进行急性检查可能是必要的，但如何随时间评估再生组织的情况呢？是否会有足够方法来判断这些再生“区域”在老年患者中的表现？如果新整合的组织突然无法正常生长或屈服于进行性疾病的侵袭，这是否属于器械失效？

制造商决定因产品过时而将产品撤出市场，可能面临巨大的后果。这不仅可能导致向医生和患者供应产品的突然中断，还可能给医院和分销商带来重大开支，并使使用已确定为过时设备的患者产生严重焦虑。

一些监管管辖区没有“回收”或“移除”的类别，只有召回。在美国，“召回”通常指不符合产品规格的器械，例如包装破损或灭菌批次失败。除了缺乏客户需求外，几乎没有明显理由让一个产品简单地停止销售。当缺乏标准化、客观的衡量标准来评估“风险”时，谁又能判定一个产品不再具有获益大于风险的优势呢？

这不仅仅是停止生产或销售医疗器械那么简单，因为医疗器械制造商和医疗机构通常会签订长期采购协议和“寄售”安排。考虑到国际运输渠道以及分销渠道中的中间商，医疗器械在制造完成之后仍可能合法地在货架上存放长达5年。如果制造商决定该器械不应再继续使用，要“回收”这些器械将是一项巨大的工作，并带来严重的财务和物流后果。

传统观念依赖于质量体系设计控制、原材料控制、设备控制、性能和可用性的验证与确认、设施和员工培训、风险分析和风险缓解、上市后监测以及不良事件报告的整合，以实现全产品生命周期管理。所有这些用于管理全产品生命周期的系统均适用于基于生物材料的医疗器械，但在可预见的未来几年内，对于基于生物材料的植入式医疗器械而言仍处于不成熟阶段。

在植入式生物材料生命周期管理策略方面存在大量未来创新的机会，有望与生物材料创新保持同步。