20、药物发现中的先导化合物识别与开发

药物发现中的先导化合物识别与开发

1. 蛋白质关键性评估

在药物发现过程中，评估单个蛋白质的关键性十分重要。可以通过研究可能自然存在的替代途径和机制来进行评估，这些途径和机制能够补偿该蛋白质的缺失。对于代谢紊乱等情况，当目标蛋白质来自人类蛋白质组时，还需考虑抑制该目标是否会产生预期之外的影响，因为该目标可能参与了对维持正常健康至关重要的其他过程。系统级模型在这类验证中具有重要价值。

2. 先导化合物识别

2.1 先导化合物定义

“先导化合物”通常被定义为具有足够潜力进入完整药物开发计划的化合物系列的代表。其来源广泛，从天然药用化合物的线索到基于目标结构知识专门设计的化合物都有。

2.2 识别方法分类

根据目标大分子结构信息的可用性，先导化合物识别的计算方法可分为两类：
- 目标大分子结构已知：可通过实验或预测得知目标大分子结构，此时可采用基于结构的设计算法，利用蛋白质分子结合位点的精确几何和化学信息。
- 目标大分子结构未知：当缺乏目标的结构信息或甚至未确定目标分子时，方法主要基于一系列配体分子的性质与可测试生物活性之间的统计相关性。

2.3 基于目标结构的设计

2.3.1 结合位点识别

在进行配体对接之前，需要识别目标蛋白质的结合位点。很多时候可以通过蛋白质与其天然底物的复合物结构获取相关信息。当复合物结构未知时，目标蛋白质的化学修饰或定点诱变数据也能提供结合位点残基的线索。此外，还有一些计算预测结合位点的方法，如α - 形状、Delaunay三角剖分和进化追踪方法。

2.3.2 配体对接方法 </