19、模型驱动的药物发现：原理与实践

模型驱动的药物发现：原理与实践

1. 引言

药物发现可追溯到4000至5000年前，然而至今仍未找到设计药物的“神奇策略”。这一过程不仅充满不确定性，还极为耗时耗力，一款药物从最初发现到上市，大约需要12至15年时间，耗费数百万美元。这主要是因为生物系统极其复杂，许多方面才刚刚开始被理解。

过去几十年，药物发现主要依赖偶然发现或系统筛选，将疾病与药物之间的整个系统视为黑箱。后来，药物化学及相关学科逐渐得到更多应用，通过深入了解潜在药物的化学性质来设计更有效的分子。如今，药物发现领域发生了范式转变，这主要得益于分子生物学的进步、对病理过程和药物作用分子基础的深入研究，使得发现重点从配体（先导物）转向了靶分子。

基因组学和后基因组学时代，高通量实验方法和筛选技术的发展，使得关于基因组序列、蛋白质结构、基因表达、调控以及蛋白质 - 蛋白质相互作用等方面的信息呈爆炸式增长。这些信息存储在公共数据库中，结合计算能力和数据挖掘方法的进步，催生了多种计算机模拟方法，对药物发现产生了显著影响。

2. 模型抽象

2.1 模型的定义与优势

模型用于模拟自然世界中的过程，以深入了解过程机制并预测特定输入参数下的结果。在药物发现中，模型可以是靶分子结构与配体结合能力的关系，也可以是一组配体与特定生物活性的统计关系。拥有模型具有诸多优势：
1. 精确定义系统组件或基因型。
2. 进行模拟并监测最终效果，即表型。
3. 通过扰动分析剖析系统中每个组件的作用。
4. 设计能产生特定表型的最小系统，并分析添加新组件的影响。
5. 适用于高通量模拟，在药物发现等应用中非常有用。