自由能专题1：原理与方法

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分子建模与模拟

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分类专栏：自由能

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1.认识自由能

1.1.自由能的由来

自由能是指在某一个热力学过程中，系统减少的内能中可以转化为对外做功的部分，它衡量的是：在一个特定的热力学过程中，系统可对外输出的“有用能量”。可分为亥姆霍兹自由能和吉布斯自由能

自由能是物理化学上讲的，我们首先要明确一点，自由能是自发过程的判据：一个过程的自由能降低就能自发进行；能自发进行的过程，其自由能必然降低。这就是热力学第二定律。

在讲到这两种自由能的区别和联系的之前，先要简单的回顾下热力学的三大定律，热力学研究的，处于一定已知宏观约束条件下大量粒子组成的客观实体，称为热力学体系，也称为系统。体系之外的个体称为环境，体系和环境之间有相互作用，如热源是与体系交换热量的环境，并保持体系与热源温度一致，它应该是物质的量及热容的无限大的客观实体。比如对于一个处于溶液环境下的靶酶分子和药物分子组成的复合物体系，可以把复合物看作体系，而把周围的溶液看成环境。

热力学第一定律：

物体（系统）内能的增加等于物体吸收的热量和对物体所作的功的总和。即热量可以从一个物体传递到另一个物体，也可以与机械能或其他能量互相转换，但是在转换过程中，能量的总值保持不变。其推广和本质就是著名的能量守恒定律一句话：任意过程中系统从周围环境吸收的热量、对环境所做的功和系统内能增量之间在数量上守恒。

数学表达式为：
$\Delta G_{（内能变化量）}=Q_{(热传导/量)}+W_{(做功/量)} \tag 1$

若系统状态发生一个微小变化，则热力学第一定律就写成：

$dU=\delta Q-\delta W$

式中δQ和δW分别为过程的微小的热量和微小的功，它们不是全微分，所以用“δ”而不用“d”来表示，以与全微分表示区别

应用式（1）时须注意Q和W的正负号为：

热传递过程: 系统吸热Q>0，系统放热Q<0；

做功过程: 系统对环境做功W >0，环境对系统做功W<0。

$\Delta U=U2-U1$ 为系统的内能增量，U是状态函数，即 $\Delta U$ 的数值只取决于系统的始态和终态，而与系统由始态变到终态所经过的具体过程无关,而其中Q和W 则与过程有关

根据系统内能改变涉及到的过程对于热力学第一定律又有以下三种表示：

（1）如果单纯通过做功来改变系统的的内能，内能的变化可以用做功的多少来度量，这时系统内能的增加（或减少)量△U就等于环境对系统（或系统对环境）所做功的数值，即 $\Delta U=W$

(2).如果单纯通过热传递来改变物体的内能，内能的变化可以用传递热量的多少来度量，这时系统内能的增加（或减少)量△U就等于外界吸收（或对外界放出）热量Q的数值，即 $\Delta U=Q$

(3).在做功和热传递同时存在的过程中，系统内能的变化，则要由做功和所传递的热量共同决定。在这种情况下，系统内能的增量△U就等于从外界吸收的热量Q和外界对系统做功W之和。即
$\Delta U=W+Q$

考虑到内能是整个系统的能量，难于测定，而热传递的量可测，所以公式移项变为： $Q=\Delta U-W$

因为W被规定为环境对系统（或系统对环境）的体积功，所以可以表示为W=(PV)，P即体系压强，V即体积；因为一般的化学反应都是在恒压状态下（都是敞口的容器，密闭容器技术含量高，危险性大，比较不常见），所以P是定值，这时候W即转化为V的差值 $Δ V$ 。所以有了:
$Q=\Delta U+P\Delta V \tag 2$

展开换一下：
$Q=(U_2- U_1)+P(V_2-V_1)=(U_2+P_2V_2)-(U_1+P_1V_1)=(U_1+PV_1)-(U_2+PV_2) \tag 3$

这个时候需要定义一个物理量来简洁的表示（U+PV），作为热学上表示物质系统能量状态的一个参数，即为焓（用H表示）焓并无实际物理意义，是人为规定的物理量。
$\tag 4$

在理想状况下，一个恒压化学反应的热传递（Q）就是焓变( $\Delta H$ )。

热力学第一定律还可表述为第一类永动机（一种能不断自动做功而无须消耗任何燃料和能源的机器）是做不成的。

热力学第二定律:

热力学第二定律存在以下多种表述。

（1）克劳修斯表述：热量可以自发地从温度高的物体传递到较冷的物体，但不可能自发地从温度低的物体传递到温度高的物体。

（2）开尔文-普朗克表述：不可能从单一热源吸取热量，并将这热量完全变为功，而不产生其他影响。（第二类永动机不可能制成）

（3）后果不可消除原理:挑选某一个自然界自动进行的过程，指明它所产生的后果不论利用什么方法也不能够自动消除，即不能使得参与过程的体系和环境恢复原装，同时不引起其他变化（后果）。

（4）熵增原理：密闭体系由平衡态A经过绝热过程变到平衡态，体系的熵永不自动减少，熵泛指某些物质系统状态的一种量度，某些物质系统状态可能出现的程度.其本质是一个系统“内在的混乱程度。熵在绝热可逆的过程中不变( $\Delta S=0$ )，在绝热不可逆的过程中增加( $\Delta S>0$ )。(孤立的体系中进行着不可逆的过程，总是向熵增大的方向进行，即自然状态总是倾向更无序的，就像你的电脑桌面，你不去定期收拾一下只会越来越乱)。数学表达式为：
$\Delta S_{隔离体系}=\Delta S_{系统}+\Delta S_{环境}>=0 \tag 5$

克劳修斯将一个热力学系统中熵的改变定义为：在一个可逆过程中，输入热量相对于温度的变化率，即:
$\Delta S=\frac {Q}{T} \tag 6$

T为物质的热力学温度;Q为热传导过程中输入的热量。

在绝热过程中:

$\Delta S>0$ ; 不可逆过程；

$\Delta S=0$ ,可逆过程；

$\Delta S<0$ ，不存在过程

对于以上熵增原理，环境熵变和隔离体系的熵变的计算如下：

因为环境是一个无限大的热源，与系统做有限的热量交换不致于引起T的改变，故T（环境）为常数，同时不管体系与环境交换的热是可逆或不可逆方式，对大的隔离体系 $\Delta S$ (隔离体系)=Q/T,可以视为微热，即 $\Delta S$ (隔离体系)=0，带入（5）得出
$\Delta S_{系统}=\Delta S_{环境} \tag 7$

$故：\Delta S_{环境}=\frac {Q_{环境}}{T}=\frac {Q_{系统}}{T} \tag 8$

$（5）得：\Delta S_{系统}-Q_{系统}/T>=0 \tag 9$

式子8表示为一个具体的过程，即等温的过程（上面提到的绝热过程T改变忽略不计，为常数）

1.2.自由能的分类

上面说到热力学第二定律（熵增原理）的，考察的是一个等温的过程，更加具体的的过程可以分为等温等容的过程和等温等压的过程。

（1）在等温等容的过程中：

热力学第一定律可知： $W_{(体)}$ =0 （体积无变化，体系除体积功无其他功时，对外做功为0）

将(9)式带入热力学第一定律公式（1）得：
$\Delta U-\Delta S_{系统}T<=0 \tag {10}$

令 $A = U - S T$ , 则有：
$\Delta A=\Delta U-\Delta ST \tag {11}$

$\Delta A$ 称为亥姆霍兹自由能（Helmholz free energy），亦称亥姆霍兹函数，又称为功函（work function），它显然是体系的状态函数。

意义： 此式的意义是，在等温等容过程中，在无其他功时，亥姆霍兹自由能可逆的过程中保持不变，在不可逆的总是减少，直到最小时体系达到平衡。

（2）在等温等压的过程中：

由热一可知,体系除体积功无其他功时

$W_{(体)}$ 规定为环境对系统做功时，则： $W_{（系统）}=-P\Delta U$ ,

将其与（9）代（1）式得出：
$T\Delta S-\Delta G-P\Delta V>=0 \tag {12}$

有，$-（\Delta U+P\Delta V- T\Delta S）>=0 $

令$\Delta G=\Delta U+P \Delta V-T\Delta S $ ，结合（4）又可以表示为:
$\Delta G=\Delta H-T\Delta S \tag {13}$

则有 $\Delta G）>=0$

所以有 $\Delta G<0$ 时，过程自发

在（12）式中，U,T,S,P,V都是状态性质，于是把（13）这个特定的组合也定义为一个新状态函数，并将平衡态体系的 $\Delta G$ 成为Gibbs自由能

意义： 此式的意义是，在等温过程等压中，在无其他功时，Gibbs自由能可逆的过程中保持不变，在不可逆的总是减少，直到最小时体系达到平衡。

1.3.常见的自由能变化过程

以上作为无论是亥姆霍兹自由能还是吉布斯自由能，均涉及到两个关键的概念即内能和熵能，自由能的变化可以抽象为：自由能变化=内能变化+熵能变化, 由这个关系可以知只要能引起系统内能或熵能的变化，均可以引起自由能的变化

在这里插入图片描述

(图1：常见的自由能变化过程来自论文：Best Practices for Alchemical Free Energy Calculations)

A：由分子构象变化引起的自由能变化；

B：配分系数，例如 log P 或者 log D；

C: 分子插入膜蛋白过程的自由能变化；

D:由蛋白或宿主残基的突变引起的结合自由能变化；

E:小分子与蛋白或者宿主的绝对结合自由能变化；

F:一个分子和另一个分子与同一个靶标蛋白的相对结合自由能变化。

…

这些过程还有很多，从热力学状态总的来说分为三种系统本身，系统与系统间，系统与环境，例如:

a.系统本身： A就是分子构像改变，从而分子内能被改变，引起自由能的变化

b.系统与系统： 无环境，即真空下两个分子结合的自由能，属于 $\Delta A= \Delta U - \Delta ST$ （亥姆霍兹自由能）范畴下在量化计算中，设置K=0时，根据热三定律，熵值为0，此时的结合自由能其实就是结合能 $\Delta A= \Delta U$ （结合能）（ps:结合能，将一个粒子从一个粒子系统中分离出来或将该系统中的所有粒子分散所需的能量。结合能特别适用于原子核中的亚原子粒子、与原子核结合的电子以及与晶体中结合在一起的原子和离子）,设置K不等于0时，此时温度的变化会引起两个粒子系统中分子的分子内能变化，某些对系统熵有贡献的项可以引起熵的变化，从而计算结合自由能。即，结合能$ \Delta U $是结合自由能$ \Delta A $的一部分，另一部分是熵能$ T\Delta S$变化.

c.系统与环境：如B过程，系统从真空到水溶剂环境，配分系数的改变，这一过程通常是系统溶剂化的热力学过程，这部分的自由能常称为溶剂化自由能。如BCDEF过程均涉及到两种或者两种以上系统与环境的相互作用过程（不一定就是化学意义上的那种共价结合，也可以是非共价），这些自由能，统称为结合自由能，即溶剂化自由能还是结合自由能的范畴，是对结合自由能更为具体热力学过程的一种表达。

2.计算自由能的意义

自由能的计算在计算科学领域是一个非常重要的研究课题, 所有物理、化学以及生物过程自发进行达到的程度都是由初态(反应物)与终态(产物)之间的自由能变化决定的. 对于一个反应来说, 反应的自由能差对应于该反应的热力学上的可逆功.

在生物学领域中, 生物大分子之间的相互作用蛋白质折叠，离子通道以及生物分子与材料的相互作用等都是很重要的研究课题. 在这些研究中, 对生物大分子结构与功能, 和对新设计的生物分子或生物材料的评价是很重要, 都可以通过对其能量学的考察得到揭示。

在实际的研究体系中，比如生物体内药物和靶酶分子结合的过程，就是在等温等压的条件中进行。要判断等温等压条件下过程进行的方向及限度，很自然的要选用吉布斯自由能减少原理，从吉布斯自由能的变化来判断药物分子和靶酶分子是否结合以及结合强度。

2.1.计算结合自由能的意义

结合自由能（binding free energy） 在生化领域通常是指存在于配体与受体之间的相互作用。随着药物-蛋白相互作用理论研究的不断深入以及计算机辅助技术的快速发展，自由能计算方法日渐完善。共价相互作用和非键相互作用，是两类存在于配体和受体之间的相互作用。非键相互作用{作用弱，能量低}存在于大部分体系中，主要由三项构成：范德瓦耳斯作用、静电作用和氢键作用，上述几项均可以使用力场方法计算。而共价相互作用（作用强，能量高）仅存在于极个别的体系中，它的本质是旧化学键的断裂和新化学键的生成，只能采用量子化学计算来处理。在实际的药物小分子（配体）和蛋白质（受体）复合物体系中，一般只存在非键相互作用，因为药物分子利用非键相互用和受体产生可逆的结合，而且更加有利于自身的代谢和排泄。使用实验温度T和结合常数K，可以大致估算结合自由能。

计算结合自由能不仅可以评估实验测定的配体与受体亲和能，还可以作为药物设计的参考。如在分子对接中，目的是如何找到配体分子和受体分子的最佳结合位置，因此分子对接通常会面临两个重要的问题：如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。不仅是分子对接方法，其他基于结构的药物设计方法，比如从头设计等，最终往往都面临一个同样的问题，就是配体分子和受体分子之间的相互作用的评价。许多药物和其他生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能的预测是基于结构的计算机辅助药物设计的核心问题之一。

2.2.计算溶剂化自由能的意义

自由能是最重要的热力学性质之一，一个物理、化学过程的自由能变化可以帮助我们了解平衡状态下该过程自发进行的程度。根据ben－Naim定义，溶剂化过程是在恒温恒压下，溶质分子在固定位置从理想气体状态下进入到液相的过程若溶剂为水，则该过程被称为水合过程。溶剂化过程的自由能变化即为溶剂化自由能，它描述的是溶质分子在溶剂中溶解的难易程度。溶剂化自由能与诸多热力学性质相关，可以用于计算配分系数、溶解度、结合或解离常数（结合自由能、酸碱解离常数）等，计算溶剂化自由能能够帮助我们理解和处理诸多环境问题，改善药物溶解性而提高药效、减小其负作用等.

蛋白质一蛋白质之间及蛋白质与其它分子之间的相互作用，在许多生物体系和生命过程中是非常重要的。同时，合理的环境也是送些体系和过程所必需的。溶剂效应可影响蛋白质的稳定构象－折叠及分子识别等等。快速、准确、定量地计算溶剂化能量，显得尤为重要。为了准确地描述各种复杂环境下的溶剂化能量，目前，已经发展了分子（显示）和连续（隐性）介质模型。然而，采用分子（显示）模型后,计算量要比在真空条件下大得多，这时，许多研究人员对于发展计算快速的连续介质模型方法便产生了极大的兴趣。

以下为配体分子（L）与受体分子（P）相互作用的过程，这个过程非常复杂，前面说到配体和受体产生相作用时，一般包含两类相互作用，这里我们只讨论非键相互作用，为了简洁的描述配体受体这一热力学过程，简化了研究模型，这里只预设了初始状态配体在环境中（溶液/水环境），且与环境和受体存在静电和非键静电（范德华力）相互作用。实际上还有氢键作用，疏水作用，芳香基团之间的轨道相互叠加等。

虽然原则上可以从一个长的分子动力学轨迹中估计结合的自由能或解离常数，该轨迹对许多关联和解离事件进行采样，这种方法通常是不切实际的，生物体系和溶液中的体系，其柔性很大，直接求算自由能存在很大的困难,在合理的时间尺度上通常是不可能的，会受到计算机时的限制。然而，由于自由能是状态的函数，我们可以自由地选择一条**连接结合态（耦合）和非结合态（解耦）**的任意路径，即使它是非物理的，并使用某种形式的重要性取样来计算沿这条路径的自由能变化。

分子动力学模拟不是直接模拟实验中小分子与蛋白相结合的真实过程，而是通过建立热力学循环间接计算小分子与靶蛋白的结合自由。在实践中，通常是通过在一系列炼金步骤中扰动哈密顿，逐渐关闭配体和受体之间的相互作用，有效地使配体消失。在随后的步骤中，在溶剂中反转扰动，使配体恢复到完全溶解的环境中，完成热力学循环图（A—>F）

在这里插入图片描述

（图2：配体和受体结合的热力学过程图来自论文：Accurate calculation of the absolute free energy of binding for drug molecules）

自由能计算有许多实际应用, 常见的一些, 并计算相应的自由能变化.

受体-配体结合的热力学过程，包括溶剂化能/水合能, 小分子与一些大的受体生物分子(通常是蛋白质)之间的结合自由能. 这两个过程都涉及从体系中添加(引入/耦合)或移除(解耦/消除)研究的小分子。他们形成复合物的结合自由能自然包括溶剂化自由能。这一热力学过程可以从两种不同的反应方向去描述，如图是从配体（L）和受体§往结合方向，当然也可以从复合物(PL)解离成P和L过程。下面简述一下P+L------>PL的热力学过程。

在这个热力学循环中，我们需要模拟的系统由它们周围的黑色圆圈表示，限制势的存在由回形针指示，白色配体意味着它不与环境相互作用（但仍存在分子内作用），蓝色表示显示水溶剂环境。
$A状态：L+(Water)--->L_{elec+vdw}$

A状态下：假设蛋白质（P）与小分子（L）远离，此时L与P之间还没有相互作用,L体系与环境（如溶剂水）间具有相互作用（橙色表示有相互作用：L与水耦合）主要为静电相互作用L(elec)，非静电相互作用(VDW)为溶剂化自由能（ΔG(solve)）
$B状态：L_{elec+vdw}----->L+(Water)$

B状态：分别慢慢关闭 L与环境(Water)间的相互作用，即小分子－溶剂间的 ele和 vdw，此时的小分子如同虚原子（Ghost-atoms，白色表示小分子此时与环境无相互作用:L与水解耦，即为去溶剂化）；
$C状态：L------>L_(restr)$

C状态 ：无相互作用力的小分子与蛋白结合，进入蛋白的结合口袋，形成状态Ｄ中的复合物，这里引入了限制势，限制势的引入是为了防止配体在蛋白质中乱跑（尤其是关闭了大部分配体与环境的相互作用时）、阻碍收敛，只要最后在能量加上校正项就行。

需要注意的是在关闭相互作用时，我们总是先关闭静电作用，再关闭非静电项；如果反过来的话，那就会出现这样的情况——正负电荷的原子可能会靠的无限近，这显然是不合理的。反之，如果使用的是逐步打开相互作用的途径，那就应该先打开非静电项，再打开静电项。
$D状态：P+L_{restr}------>PL(restr)$