ISO/IEC标准在医疗器械监管中的应用

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#ISO # IEC # 医疗器械 # 监管协调 # 标准化

医疗器械监管趋同：基于ISO和IEC标准的案例研究

1.0 引言

全球医疗器械的监管差异巨大，从全面监管到缺乏监管不等。为了及时为患者提供安全有效的医疗器械，实现监管协调至关重要。国际医疗器械监管论坛（IMDRF）于2011年2月提出成立，旨在探讨医疗器械监管协调的未来方向。IMDRF是由来自世界各国司法管辖区的医疗器械监管机构组成的自愿性组织，旨在继承全球医疗器械协调工作组（GHTF）已打下的坚实基础，加快国际医疗器械监管的协调进程。当前成员包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、俄罗斯联邦、欧盟（EU）、美国（US）、新加坡、韩国和日本[1]。

IMDRF开展了一项关于标准数量的调查，涉及国际标准化组织（ISO）和国际电工委员会（IEC）制定的标准[2]。此外，各司法管辖区还发布了有关如何使用基础标准的声明，这些基础标准适用于广泛的产品和/或工艺[3–7]。调查和声明结果显示，各IMDRF司法管辖区在其法规中均大量采用ISO和IEC标准。例如，欧盟在《欧盟官方公报》中将基于ISO和IEC标准制定的欧洲国家标准（EN标准）作为协调标准；美国则直接在法规中采用ISO和IEC标准，并将其作为公认共识标准发布在美国政府的《联邦公报》中。在日本，源自ISO和IEC标准的日本工业标准（JIS）尤其被用于第三方认证相关的法规。鉴于上述背景，本综述旨在基于日本的第三方认证情况，描述欧盟、美国和日本在法规中使用ISO和IEC标准所实现的监管协调现状。

本文所表达的观点仅为作者个人看法，不一定反映药品和医疗器械管理局（PMDA）、厚生劳动省或国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的官方政策或观点。

2.0 背景

2.1 日本的法规

日本的医疗器械由2014年11月颁布的《药品、医疗器械和其他治疗产品法》（PMD法案）进行监管，该法案最初为修订的药事法。日本已积极将全球医疗器械法规协调组织（GHTF）的文件纳入其法规体系，以实现监管协调。根据PMD法案，医疗器械依据其对患者、使用者及其他人员的风险进行分类，分类依据为GHTF发布的《医疗器械分类原则》[8]。每种医疗器械均通过日本医疗器械命名法（JMDN）进行识别，JMDN参考了全球医疗器械命名法（GMDN），并将其分为四类，其中I类风险最低，第四类风险最高。针对这些分类存在相应的上市前监管要求：I类医疗器械需由制造商通过自我声明进行上市通知；II类医疗器械需由注册认证机构进行第三方认证；而第三类和第四类医疗器械在大多数情况下需经药品和医疗器械管理局（PMDA）审查后获得部长批准。具体细节见表1。根据PMD法案[9]，第三方认证的适用范围已从II类扩大至第三类医疗器械。

2.2 日本的认证标准和基本原理检查表

在日本，认证标准和基本原理检查表已公布，以便注册认证机构确认监管要求的符合性。认证标准包括技术要求和预期用途，此外还定义了相关的JMDN。表2中描述了II类医疗器械（内窥镜）认证标准的一个示例。JIS T 0601‐2‐18基于IEC 60601‐2‐18，JIS T 1553 基于 ISO 8600‐1、ISO 8600‐3 和 ISO 8600‐4。此外，所有医疗器械均需符合 GHTF 的“医疗器械安全与性能的基本原则”[10]，并且基本原理检查表与认证标准同时发布，该检查表说明了如何证明符合基本原理中的每一项条款。JIS、ISO 和 IEC 标准被用于认证标准和基本原理检查表中[11]。截至2018年2月1日，已发布935项针对II类医疗器械的认证标准和11项针对III类医疗器械的认证标准。

2.3 欧盟和美国对ISO和IEC标准的使用

在欧盟，医疗器械指令（有源植入式医疗器械指令 90/385/EEC [12]、医疗器械指令 93/42/EEC [13] 和体外诊断医疗器械指令 98/79/EC [14]）对医疗器械的安全性和上市进行监管。每种医疗器械在欧洲上市前，必须加贴 CE标志，声明产品符合欧盟欧盟委员会（EC）的要求，并标明参与符合性评估的公告机构的识别编号。欧盟委员会（EC）发布由三个欧洲标准组织之一制定的欧洲标准（ENs）：欧洲标准化委员会（CEN）、欧洲电工标准化委员会（CENELEC）或欧洲电信标准协会（ETSI）。协调标准必须在欧盟官方公报上公布，并包含 ZA附录，该附录描述了欧洲标准（ENs）各条款与欧盟指令 93/42/EEC [15] 基本要求之间的对应关系。这些基本要求类似于全球医疗器械法规协调组织（GHTF）的“医疗器械安全与性能的基本原则”[10]。制造商或符合性评估机构可参考 ZA附录并使用协调标准来证明产品或过程符合相关欧盟法规。

在美国，医疗器械受《联邦食品、药品和化妆品法案》的监管，该法案赋予美国食品药品监督管理局（FDA）权力，以监管美国境内的食品、药品、医疗器械、生物制品、化妆品以及放射性产品。医疗器械由美国食品药品监督管理局（FDA）下属的设备和放射健康中心（CDRH）监管。FDA会定期在《联邦公报》上发布有关公认共识标准及其认可与使用的通知[16]。在题为“行业和FDA员工指南：共识标准的认可与使用”的FDA指南中[17]，FDA指出，当所认可的标准包含描述特定医疗器械相关性能特性的具体接受标准时，符合该公认标准可减少在510(k)提交中为证明实质性等效所需的数据和文件数量。有关适用于欧盟及欧盟以外地区（包括美国）法规的基本信息此前已有详细报道[18,19]。

在欧盟，两项新的医疗器械法规于2017年获得通过，新规则将在3年的过渡期后实施。据报道，这些法规将有助于现代化欧盟的审批体系[20]。此外，美国CDRH计划于2018年发布指导文件《医疗器械上市前提交中自愿共识标准的适当使用》，该文件讨论了国家和国际共识标准的使用[21]。目前尚不清楚这将如何影响欧盟的协调标准和美国的公认共识标准。

2.4 国际标准化组织

国际标准化组织（ISO）是一个独立的、非政府的国际组织，由162个国家标准机构组成。通过其成员，国际标准化组织汇集专家共享知识，制定自愿性、基于共识且符合市场需求的国际标准，以支持创新并提供应对全球挑战的解决方案。国际标准化组织下设250个技术委员会（TCs），并界定每个技术委员会的范围[22]。例如，在医疗器械行业，ISO/TC 210“医疗器械的质量管理及相关通用方面”负责制定诸如ISO 13485“医疗器械 ‐ 质量管理体系 ‐ 法规要求”和ISO 14971“医疗器械 ‐ 应用”等标准。“医疗器械风险管理”。ISO/TC 194“医疗器械的生物学和临床评价”制定诸如ISO 10993‐1“医疗器械的生物学评价－第1部分：风险管理过程中的评价与试验”和ISO 14155“对人体受试者医疗器械的临床调查－良好临床实践”等标准。此外，ISO/TC 106“牙科”、ISO/TC 121“麻醉和呼吸设备”等也制定了许多与医疗器械相关的标准。

2.5 国际电工委员会

国际电工委员会（IEC）是一个成立于1906年的非营利性准政府组织。IEC的成员为各国国家委员会，这些委员会指派来自工业界、政府机构、协会和学术界的专家和代表参与IEC的技术工作和合格评定工作。IEC设有104个技术委员会（TCs），并界定每个技术委员会的范围[23]。在医疗器械行业，例如，IEC/TC 62“医用电气设备”负责医疗实践中使用的电气设备，并制定了许多标准，如IEC 60601‐1“医用电气设备——第1部分：基本安全和基本性能的通用要求”和IEC 62304“医疗器械软件——软件生命周期过程”。

3.0 方法

我们收集了日本的JIS、ISO和IEC标准，包括所有认证标准和基本原理检查表。如果同一标准存在不同版本，则将其计为一项，并将对应版本定义为最新版本（第3类）。随后，将JIS分为基于ISO的标准和基于IEC的标准（第2类）。对第1类和第2类中的ISO和IEC标准进行了比较，并将对应版本定义为最新版本（第3类）。这些ISO和IEC标准被归类为欧盟的协调标准和美国的公认共识标准（第4类）。详细流程见图1。本文所用的标准比较数据来自药品和医疗器械管理局、JISC、欧盟委员会和美国食品药品监督管理局的网站，截至2018年2月1日。

4.0 结果

JIS、ISO 和 IEC 标准的总数（包括认证标准和基本原理检查表）为 335 项（n = 259 JIS，33 项 ISO 和 43 项 IEC）。图2 显示了所有 JIS 标准与相应 ISO 和 IEC 标准之间的关系。约 60%（156 的 259 项 JIS）基于 ISO 和 IEC 标准。在筛选第3类后，ISO 和 IEC 标准的总数为 192 （112 项 ISO 和 80 项 IEC）。表3 显示了这些 ISO 和 IEC 标准在日本法规中的第三方认证、欧盟的协调标准以及美国的公认共识标准之间的关系。大约 33% （192 项标准中的 64 项）在欧盟使用，54%（192 项标准中的 103 项）在美国使用。此外，约 21%（192 项标准中的 40 项）同时在欧盟和美国使用，66%（192 项标准中的 127 项）在欧盟或美国的标准中使用。

示意图0

示意图1

表1. 截至2018年2月1日日本的医疗器械监管要求。在我们的审查中，我们重点关注第三方认证中的ISO和IEC标准。

基于分类全球医疗器械法规协调组织（GHTF）	基于分类全球医疗器械法规协调组织（GHTF）	基于PMD法案的分类	基于PMD法案的分类	基于PMD法案的分类
基于分类全球医疗器械法规协调组织（GHTF）	基于分类全球医疗器械法规协调组织（GHTF）	类别	监管要求	日本医疗器械命名器法械 (JMDN)
A类	低风险	医疗器械 (I类)	上市通知由制造商自我声明是必需的。	1,198
B类	Low-Medium Risk	医疗器械 (II类)	第三方认证需要由注册认证机构进行认证。部长批准部长的批准需经药品和医疗器械管理局审查。	1,980
C类	Medium-High Risk	特殊控制医疗器械 (III类和IV类)	第三方认证需要由注册认证机构进行认证。部长批准部长的批准需经药品和医疗器械管理局审查。	784
D类	高风险	特殊控制医疗器械 (III类和IV类)	第三方认证需要由注册认证机构进行认证。部长批准部长的批准需经药品和医疗器械管理局审查。	356

表2. 截至2018年2月1日日本内窥镜（II类医疗器械）的认证标准示例。认证标准由技术要求以及用途和效果组成。技术要求采用基于ISO和IEC标准的JIS。

认证 No.	适用医疗器械命名法（JMDN）	认证标准	认证标准
认证 No.	适用医疗器械命名法（JMDN）	技术要求	用途和效果
3-55	硬性肛门镜 2．硬性胃镜 3.腹腔镜，刚性的，光学的 4.乙状结肠镜，柔性的，光纤的等。	JIS T 0601‐2‐18 JIS T 1553	待插入到内部的身体、腔道、体腔，或体内腔隙，并提供图像用于观察、诊断、摄影，或对身体内部、腔道或体腔进行身体、腔道或体腔
## 5.0 讨论

图3展示了日本第三方认证所用的所有ISO和IEC标准、欧盟协调标准以及美国公认共识标准之间的关系。欧盟的ISO和IEC标准总数为199项，美国为511项（不计版本重复）。为了展示这种关系，我们基于日本的第三方认证，确认了各法规中相应ISO和IEC标准的技术委员会（TCs）分布及发布年份。

示意图2

图4显示了关于IEC标准和ISO标准的技术委员会（TCs）的分布情况。可以看出，日本使用了仅在日本国内采用的多个技术委员会。这是因为日本在医疗器械领域（29个技术委员会中的14个）针对不限定于特定技术委员会的通用标准采用了ISO和IEC标准。此外，这一趋势与美国相似。欧盟使用特定的技术委员会（TC），例如IEC/TC 62或ISO/TC121。这使我们理解图4展示了仅在日本使用的192项标准中占34%（65项）的主要原因。此外，我们可以推断出欧盟所使用的标准数量少于美国。考虑到这一背景，为了在法规中使用相同的ISO和IEC标准，就哪些技术委员会适用于医疗器械的监管达成共识至关重要。

示意图3

另一方面，图5显示了每项标准的发布年份分布情况，可以看出日本使用了不同年份的标准，欧盟主要使用2010年以前的标准，而美国则使用2006年之后的标准（特别是2011年以后）。这使我们理解为何基于日本的情况，192项标准中有127项被欧盟或美国所采用。这可能解释了日本在II类医疗器械的认证标准中基本上使用JIS标准，而III类医疗器械的认证标准则直接采用ISO和IEC标准。

示意图4

在图5中，美国使用的版本比欧盟更新。此外，表4展现了这些标准在欧盟和美国法规中的版本差异与日本的比较。它还显示，与日本相比，美国使用更新的标准，而欧盟使用的版本更早。美国反应更快的原因可能是美国在其法规中直接使用IEC标准和ISO标准，认可范围明确，并由美国食品药品监督管理局直接进行上市前审查。欧盟在法规中使用基于IEC标准和ISO标准的欧洲标准（EN），但并不直接使用IEC标准和ISO标准。此外，欧洲标准（EN）中提供了EN标准条款与法规之间的关系。在日本，IEC标准和ISO标准可能直接用于法规，但认证标准基本上使用JIS，同时发布基本原理检查表。这种情况类似于欧盟和日本，这一背景也可能解释了与美国相比存在的时间延迟。

为了及时响应国际标准化组织和国际电工委员会的活动，可在法规中直接使用这些标准，或采用与这些标准一致的国家标准。然而，ISO和IEC标准的要求与法规之间可能存在不一致的情况。例如，IEC 60601‐2‐33:2015《医用电气设备第2‐33部分：医疗诊断用磁共振设备基本安全和基本性能专用要求》中关于高磁场的要求，并不一定反映在日本医疗环境中的安全性。因此，相关认证标准已被修订，不再包含此类高磁场。这意味着此类医疗器械需要经过药品和医疗器械管理局审查后获得部长批准。有研究报道了一个案例，由于监管或科学有效性原因，美国食品药品监督管理局认为标准的某些部分不可接受，因此在法规中予以排除[27]。因此，尽早参与ISO和IEC标准的制定工作，以尽早反映监管意见，具有重要意义。

6.0 结论

我们的研究结果表明，ISO和IEC标准可能是医疗器械监管协调的重要工具。日本在第三方认证中使用的许多ISO和IEC标准也被欧盟或美国的法规所采用。与此同时，相应的技术委员会（TCs）以及各版本的及时性体现了各司法管辖区之间的差异。此外，还存在ISO和IEC标准要求与法规之间不一致的情况。如果各司法管辖区就哪些技术委员会（TCs）最适合医疗器械领域的法规达成共同共识，并尽早参与ISO和IEC标准制定以反映监管意见，那么ISO和IEC将在医疗器械监管协调中发挥更重要的影响作用。

7.0 专家评论

我们的审查仅基于日本的第三方认证。结果显示了欧盟、美国法规中采用ISO和IEC标准的趋势日本。如果我们准确把握日本、欧盟和美国之间的发展趋势关系，就可以明确审查应从欧盟和美国的角度进行。此外，各司法管辖区在法规中使用的标准不仅包括国际标准化组织（ISO）和国际电工委员会（IEC）的标准，还包括医疗器械促进协会（AAMI）、美国材料与试验协会（ASTM）以及电气与电子工程师协会（IEEE）等医学科学学会制定的标准，以及不同于ISO和IEC标准的国家标准，因此在考虑时纳入这些标准可能更具参考价值。同时，纳入各国在法规上的差异以及过渡期的情况也可能具有实际意义。

美国食品药品监督管理局器械与放射健康中心正在财年2018[21]完成指导文件《医疗器械上市前提交中自愿共识标准的适当使用》的制定工作。此外，在《FDA 21世纪治愈法案创新账户活动拟议工作计划》[28]中，FDA描述了其将如何扩大参与所有器械领域的国家和国际标准制定组织的工作。更广泛地使用国家和国际公认的标准将促进更高效率、一致的器械审评，并减轻因不同国际监管机构使用不一致标准而给制造商带来的负担。此外，我们无法确认其对欧盟协调标准的具体影响，但欧盟已将法规从医疗器械指令（MDD）修订为医疗器械法规（MDR），新规则将在发布后三年内实施。这可能会影响未来协调标准的解释和实施。在日本，第三方认证已从II类扩展到III类医疗器械，并尝试将ISO和IEC标准用于认证标准。与此同时，国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）正在进行工作项目“标准——提高用于监管的国际医疗器械标准质量”[29]。该工作项目旨在识别并探索改进用于医疗器械监管目的的国际标准制定流程的可能性。

考虑到这些背景，由于国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）、欧盟、美国和日本当前的活动，未来环境将发生变化。在法规中使用ISO和IEC标准意味着这些要求直接影响患者安全和有效性，因此对于临床医生和学术界等相关利益相关方参与制定过程也非常重要。此外，相关科学学会与国际标准化组织和国际电工委员会之间的合作可能成为实现监管协调的有效途径之一。

我们了解到ISO和IEC标准是通过共识和投票制定的，因此要在每个国家实现完全一致将十分困难。然而，如果相关利益相关方参与并共同建立ISO和IEC标准中的基本框架，各法规所需进行的修订就会变得较小。此外，如果监管机构能在早期阶段识别出这些差异，则有可能根据各国的具体情况采取适当的应对措施。