3、肿瘤靶向治疗耐药机制解析

肿瘤靶向治疗耐药机制解析

肿瘤微环境与靶向治疗耐药的发展

肿瘤微环境（TME）的构建对肿瘤的生长和发展至关重要。TME 由多种非癌细胞组成，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、血管、可溶性因子、细胞外基质（ECM）、基质细胞和细胞外囊泡等。这些成分共同作用，导致肿瘤对靶向治疗产生耐药性。

肿瘤血管与间接耐药获取

肿瘤的生长和转移依赖于血管网络。肿瘤血管生成会产生异常的血管结构，导致营养物质和氧气分布不均，形成不同的局部环境。这种不均一性会促进肿瘤内异质性亚群的发展，包括癌症干细胞（CSCs）的选择和转移的启动。

正常生理情况下，血管发育始于血管发生，随后是血管生成。而肿瘤血管的发育称为新生血管生成，主要包括以下四个步骤：
1. 基底膜局部损伤导致缺氧。
2. 促血管生成因子刺激内皮细胞增殖。
3. 增殖的内皮细胞稳定。
4. 促血管生成因子的分泌持续驱动新生血管生成。

促进肿瘤血管生长的血管生成因子包括 VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素、血小板衍生生长因子（PDGF）和 TGF - β等。虽然目前尚未有肿瘤血管与靶向治疗耐药之间关系的报道，但缺氧环境的形成会导致 CSCs 的选择，而 CSCs 对药物具有耐药性。缺氧环境还会调节癌细胞的可塑性，上调多个转录因子，影响癌症相关过程，如促血管生成、糖酵解和自我更新途径。此外，缺氧条件还会调节表观遗传成分，进一步加剧靶向治疗耐药性的发展。

癌症干细胞在耐药发展中的作用

癌症干细胞假说认为，每个肿瘤中都存在一群核心细胞，它们是临床转移负担和复发的驱动因素。CS