帕金森病的多模态研究进展
第九章 帕金森病研究及其复杂性的探讨
9.1 概述
9.1.1 神经退行性疾病的重要性
主要影响人类大脑神经元的疾病被称为神经退行性疾病。神经元是神经系统的 基本组成单位，包括大脑和脊髓。神经元通常不会自我复制或再生，因此当它 们受到损伤或死亡后，身体无法将其 replacement。神经退行性疾病的例子 包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。
a. 帕金森病（PD）
帕金森病’是一种慢性、进行性、多因素病因的神经退行性疾病。帕金 森病（PD）的病理标志是黑质致密部（SNc）中多巴胺能神经元显著丢失， 导致纹状体中的多巴胺耗竭 [1]。帕金森病（PD）是老年人群中最常见的神 经退行性疾病之一，平均发病年龄为60岁 [2]。在 50 59至70 79[3,4]岁的 人群中，每10万人中有17.4人患病，而在相应年龄段中每10万人中有93.1人 患病。
b. 阿尔茨海默病（AD）
阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，通常起病隐匿并随时间逐 渐加重。它是导致痴呆病例的 60 70%的原因。该病影响多种大脑功能。
阿尔茨海默病是一种不可逆的、进行性的大脑障碍，会缓慢破坏记忆和思 维能力，并最终影响完成日常各项任务的能力。在大多数阿尔茨海默病患 者中，症状首次出现在65岁左右。痴呆的原因可能因大脑发生的改变类型 不同而有所差异。其他类型的痴呆包括路易体痴呆、额颞叶障碍和血管性 痴呆。人们常出现混合型痴呆——即两种或多种障碍，其中至少一种为痴呆。例如，有些人同时患有阿尔茨海默’病和血管性痴呆[5]。
c. 亨廷顿病 (HD)
亨廷顿病是一种进行性大脑疾病，会导致不受控制的运动、情绪问题 以及思维能力（认知）丧失。成人型亨廷顿病是这种疾病最常见的形式， 通常在30多岁或40多岁时发病。该疾病由个体两个亨廷顿基因拷贝中的任 意一个发生常染色体显性突变所致。亨廷顿基因提供了名为” huntingtin“的蛋白质的遗传信息。亨廷顿蛋白编码基因中CAG（胞嘧啶‐ 腺嘌呤‐鸟嘌呤）三联体重复序列的扩增导致产生异常蛋白，该蛋白通过尚 未完全明了的机制逐渐损伤脑细胞。诊断可通过基因检测进行，无论症状 是否出现，均可随时实施[6]。
9.1.2 帕金森病的并发症
帕金森病的运动并发症包括由于药物治疗引起的运动波动和异动症。这些并发 症可能表现为过多的多动症（例如冻结、强直、关期时间增加、构音障碍、言 语失用和呼吸功能受损），或过度的多动症（例如舞蹈样动作和肌张力障碍性 异动症）。运动并发症通过影响情绪健康、降低活动能力、减少日常生活活动 的独立性并引发社会污名等多种方式降低患者的生活质量[7]。
运动症状并发症 [8]:
a. 异动症：
在帕金森病的治疗过程中，主要并发症之一是出现异动症。异动症表 现为异常运动（例如头部、颈部和四肢的运动），会导致患者身体衰弱、 体力消耗以及尴尬。多份报告显示，这一问题的发生率差异很大，在帕金 森病患者中发生率范围为19%至80%。
b. 肌张力障碍：
肌张力障碍作为一种神经性运动障碍可发生于未经治疗的帕金森病患 者。肌张力障碍的治疗根据临床表现而异。清晨肌张力障碍是夜间药效消 失的症状，可能对夜间使用的长效多巴胺能药物有反应。相反，白天发生 的峰值剂量肌张力障碍可能通过减少多巴胺能药物的单次剂量并增加给药 频率来缓解。
c. 冻结现象：
帕金森病患者在进行任何动作时都可能出现运动冻结现象，但当冻结 涉及步态时尤为显著且难以处理。冻结现象尤其常见于步态启动时（起步 犹豫）以及通过狭窄空间如门道时。冻结可能是多巴胺能效应过强或不足 所致。“关期冻结”可能通过调整上述药物得到改善，而“开期冻结”通 常与疾病晚期相关，往往难以处理。
d. 运动迟缓/无动症：
在帕金森病患者中，步态障碍是影响独立性和生活质量的最常见因素之 一。作为运动波动的一种表现，致残性运动迟缓是帕金森病晚期最常见的症 状之一。在这些患者中，运动迟缓发作可能每天发生多次，通常与对多巴胺 能治疗无反应或处于“关期”相关。
e. 静止性震颤：
震颤，即颤抖，通常发生在手、手臂或腿部，当你清醒并静坐或静立 不动时出现（静止性震颤），而在移动该身体部位时会减轻。震颤通常是 帕金森病患者或其家人最先注意到的症状。起初，震颤可能仅出现在一只 手臂或一条腿，或仅限于身体的一侧。震颤也可能影响下巴、嘴唇和舌头。 随着病情发展，震颤可能扩散到身体两侧。但在某些情况下，震颤仍局限 于一侧。情绪和身体压力往往会使其更加明显。睡眠、完全放松以及自主 运动或动作通常可减轻或停止震颤。
f. 强直：
强直会导致四肢、颈部和躯干僵硬且缺乏柔韧性。肌肉在运动时通常 会伸展，在静止时放松。在帕金森病的强直中，受累肢体的肌张力始终处 于僵硬状态，无法放松，有时会导致活动范围减小。帕金森病患者最常感 到颈部、肩部和腿部发紧。患有强直和运动迟缓的人在步行时往往不会摆 动手臂。强直可能会引起不适甚至疼痛。
g. 姿势不稳：
帕金森病最重要的体征之一是姿势不稳，即在直立站立时容易失去稳 定。姿势不稳的患者已失去部分维持直立姿势所需的反射，在受到轻微碰 撞时就可能向后倾倒。一些患者在从椅子上站起、站立或转身时会出现危 险的向后摇晃倾向。这一问题被称为后冲，可能导致向后跌倒。有平衡问 题的人可能会在转身、转动或快速移动时会特别困难。医生通过“拉力测试”来检测姿 势稳定性。在此测试中，神经科医生会对站立的个体施加一次中等力度的 向后拉力，并观察此人恢复平衡的能力。正常反应是迅速向后迈一步以防 止跌倒；但许多帕金森病患者无法恢复平衡，若神经科医生不在旁边及时 扶住，他们就会向后摔倒。
h. 运动迟缓：
运动迟缓意味着“缓慢运动”。作为帕金森病的一个典型特征，运动 迟缓还表现为自发性动作的整体减少，可能导致异常的静止状态以及面部 表情减少。运动迟缓会导致重复性动作困难，例如手指敲击。由于运动迟 缓，帕金森病患者可能在执行日常功能时遇到困难，如扣衬衫纽扣、切割 食物或刷牙。出现运动迟缓的人走路时可能步幅短小，呈拖步状。由运动 迟缓引起的动作减少和活动范围受限可能会影响患者的言语能力，随着帕 金森病的进展，说话声音可能变得越来越轻且含糊不清。
非运动并发症 [9]:
a. 精神病性症状：
在大多数情况下，精神病性症状在帕金森病晚期出现，通常是由于潜 在的痴呆以及抗帕金森病药物的使用所致。大约40%的PD患者在疾病晚期 会发展为帕金森病痴呆，在这些患者中，精神病性症状较为常见。患有帕 金森病痴呆和精神病性症状的患者更有可能被送入养老院，且死亡风险增 加。便秘、脱水、电解质异常、肺炎或尿路感染等合并内科疾病可能是精 神病性症状的潜在原因，在开始抗精神病治疗前应进行排查并给予适当处 理。
b. 抑郁：
抑郁和焦虑发生在所有帕金森病患者中的高达40%，在伴有日益加重 的运动并发症的终末期患者中可能更高。焦虑和抑郁在关期期间也往往更 频繁出现，当多巴胺能治疗得到优化、关期变得不那么明显且频率降低时， 症状常会改善。两者均可在整个疾病过程中持续存在。在帕金森病人群中， 抑郁对报告的生活质量影响最为严重。在帕金森病晚期，必须借助家属和 其他护理人员的帮助，密切评估患者以识别抑郁。
c. 认知并认知症障：
碍在病程持续8年后可发生于多达80%的患者中。治疗痴呆时有 许多步骤，第一步是停用不必要的精神类药物，包括金刚烷胺、抗胆碱能 药、镇静剂、单胺氧化酶‐B抑制剂（MAO‐BI）和三环类抗抑郁药。用于阿 尔茨海默病（AD）的抗痴呆药物也可用于帕金森病痴呆（PDD），尽管在 PDD中的疗效证据尚不充分。然而，有理由相信，并且临床经验也支持这 一观点，即所有乙酰胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏 在PDD中的效果与在AD中相似。
d. 睡眠障碍：
睡眠障碍影响高达60%的帕金森病患者。睡眠障碍可由运动相关因素、 非运动相关因素以及药物引起。抗胆碱能药物、单胺氧化酶‐B抑制剂和多 巴胺能药物可能加重病情，应考虑减量或停用。每晚低剂量使用氯硝西泮 或褪黑素可能有一定帮助。夜间肌张力障碍和肌肉痉挛可能导致睡眠片段 化，可在睡前使用多巴胺受体激动剂进行治疗。
e. 淡漠：
淡漠发生在16.5%至42%的帕金森病患者中。它在帕金森病晚期很常见， 是主要特征之一，会给临床管理和护理带来问题。似乎淡漠与认知障碍和 抑郁有关，应首先对这些情况进行适当治疗。根据目前的临床证据，左旋 多巴治疗是否能改善淡漠尚不明确。
表9.1 列出了帕金森病和重度抑郁症的一些常见症状。
9.2 帕金森病的进展研究
9.2.1 文献综述
Lisa et al.[10]研究了帕金森病患者的步态冻结障碍。加速度计传感器被广泛 用于测量患者的运动。肌电图传感器和脑电图传感器也被用于准确检测步态冻 结发作。他们的工作对这些方法进行了比较。步态冻结检测可用于广泛的健康 应用中，以实现患者监测，提高帕金森病患者的生活质量，并降低医疗成本。
Mihai等人 [11]指出，利用人工神经网络（ANN）分类器对患有神经系统 疾病/障碍的患者进行心理任务分类时，从脑电图（EEG）和肌电图（EMG） 信号中估计出的相关性大小和李雅普诺夫指数是关键变量。
Rajamanickam 等人。[12]在他们的研究中，应用机器学习算法对帕金森病 患者（PD）的脑电情绪状态进行分类，以识别六种基本情绪（快乐与悲伤、恐惧、 愤怒、惊讶和厌恶），并与健康对照组（HC）进行比较。在这项工作中，他们比 较了基于高阶统计量（HOS）和功率谱提取特征的k近邻（kNN）和支持向量机 （SVM）分类器的性能。这些结果表明，利用脑电图信号以用户无关的方式应用 机器学习技术对帕金森病患者的脑电情绪状态进行分类是有效的。
Alexanderet al.[13]报道了表面肌电图（sEMG）和震颤加速度的非线性特 征作为一种可能的诊断工具，并且从前瞻性角度看，可作为帕金森病的预测指标。 采用该方法，他们计算了sEMG和加速度计信号的非线性参数，如相关维数、熵和 确定性。他们发现，这些非线性参数能够区分约85%的健康对照组与帕金森病患者。 因此，该方法为开发基于表面肌电图的帕金森病临床前期诊断技术提供了相当大的 潜力。
John 等人 [14]研究了健康参与者和帕金森病（PD）患者在言语、非言 语或运动任务中诱发的皮质肌肉脑电图‐肌电图（EEG‐EMG）相干性。每组每 个任务使用Neuroscan 软件对1000个随机生成的片段进行快速傅里叶变换和 相干性分析。皮质肌肉相干性分析范围为每个脑电电极与左、右侧上、下唇缘 肌之间，最高达200Hz。显著的相干性峰值超过95%置信限（p值=0.003）。 结果表明，两组在所有任务中均存在皮质肌肉相干性，但在初级感觉运动皮层 和辅助运动区（SMA）的程度不同。结果支持两组均具有任务特异性，并且在 帕金森病患者中，感觉运动区域的调节灵活性降低，且辅助运动区（SMA）的 皮质肌肉相干性减弱。
表9.1 帕金森病与重度抑郁症共有的症状。
| 帕金森病 | 重度抑郁症 |
|---|---|
| 运动症状 | 运动迟缓 屈曲姿势 面具脸 精神运动性 5 屈曲姿势 受限/抑郁情绪 |
| 认知 | 记忆受损 注意力不集中 优柔寡断 记忆受损 注意力不集中 优柔寡断 |
| 植物性 | 精力减退 疲睡劳眠障碍 食欲改变 精力减退 疲睡劳眠障碍 食欲改变 |
| 躯体性 | 躯体症状 |
Gennaro et al.[15]采用小波分析方法，可以更好地研究帕金森病患者在 快速爆发性运动过程中多个肌电图（EMG）信号的瞬态和间歇行为。特别是， 对两个不同肩部肌肉的表面信号进行小波互相关分析，能够揭示其相关的不稳 定性和同步特性。通过从局部小波功率谱中提取合适的全局参数，可以利用可 靠的统计量准确地对受试者进行分类，并研究帕金森病程度的时间演变。’s disease level.
Marsden et al.[16]研究了十名帕金森病患者，在接受丘脑底核双侧或单 侧微电极植入后的情况。在进行等长和时相性腕部运动期间，同步记录来自相 邻丘脑底核宏电极（STNME）接触点的局部场电位（LPFs）、补充运动区 （Cz‐Fz）和感觉运动区（C3/4‐FC3/4）的脑电图活动以及对侧腕伸肌的肌电 图活动。在 7 45Hz范围内，STNME局部场电位与Cz‐Fz、STNME局部场电 位与C3/4‐FC3/4以及STNME局部场电位与肌电图之间均观察到显著相干性。 脑电相位领先STNME局部场电位24.4毫秒（95%置信区间19.8 29.0毫秒）。 肌电图也领先于STNME局部场电位，但时间差倾向于聚集在两个值附近： 6.3毫秒（20.7 13.3毫秒）和46.5毫秒（26.2 66.8毫秒）。脑电图与 STNME局部场电位在β和γ频段均存在相干性（而脑电图与小脑丘脑之间仅在 β频段存在相干性），这表明不同运动结构之间的通信可能存在一定的频率选 择性。
布朗等人 [17]观察到，在帕金森病患者中，药物减轻动作性震颤，这种震颤会导致无力， 这可以在某些扭矩和肌电图中分别测量到37%和57%的改善，从而使帕金森病患者的肌肉在 抑制震颤幅度后接近正常水平。当动作震颤以最大手腕伸展期间记录的峰值扭矩或平均整流 肌电图中的%震颤表示时，可观察到力量和动作变化。在帕金森病患者中，无论是否服用抗 帕金森药物，以及在年龄和性别匹配的健康受试者中，10赫兹同步影响主导手腕处的肌肉活 动。其结果是不完全融合的肌肉收缩，这是导致停药状态下存在的无力的一个重要因素。当 患者处于停药状态时（与服药时相比），峰值扭矩和平均整流肌电图水平分别降低了25%和 30%（n 5 7）。’s disease, bypreventingtremor amplitude approached that in normal. Strength and action changeswereseen when action tremor was expressed as% tremor were recorded during maxi-malwrist extension in peak torque or% mean rectified EMG. In parkinsonian patientswhen they were on and off anti parkinsonian patients off medication,a 10-Hzsynchronizing influence medication, andin age and sex matched healthy subj ectsdominates muscle activity at thewrist. The result is an Peak torque and mean rectifiedEMGlevels were reduced by i ncompletely fused muscle contraction, which is animportant 25% and30%(n 5 7), respectively, when patients were off factor contribut-ing to the weakness present in the off medication( compared withwhen they were onmedication).
古尔芬克尔和奥索韦茨[18]研究了将人体视为倒立摆时，直立姿势控制失 稳导致帕金森震颤的假设。为了描述身体的垂直位置，“研究了一个由脚和膝 关节组成的两连杆模型，作为一个由 “腓肠肌”，之后他们将其扩展到“身体的其他部位”。他们提出疑问：当代 表肌肉力量在生理性震颤频率下周期性变化幅度的参数发生改变时，病理性震 颤是否是由于从稳定区域进入参数共振状态而引起的？这是一种关注肌肉平衡 控制的震颤外周机制模型。他们模型中关于共振过程的想法源于对震颤描记图 的两项观察：（1）帕金森震颤与生理性震颤转换过程中振幅的突然变化； （2）帕金森震颤中不存在高次谐波成分。同时他们注意到，“帕金森震颤的 频率几乎正好是生理性震颤频率的一半（8 12周期/秒 Hz）”，这使得该过 程类似于振荡理论中所称的“参数共振”。
埃德华兹等人 [19]研究了一个神经网络模型在削弱网络单元之间连接的参 数变化下的行为。他们提出假设：帕金森病中规则振荡的起始是由于对应于多 巴胺效能的参数减小，导致网络从正常的非周期性动力学状态转变为更规则的 动力学状态。他们通过使用线性神经网络的分段线性近似来验证这一假设。他 们的研究表明，帕金森病震颤“并非仅仅由特定的一组致震细胞引起，”而是“ 通过动力学过程中的分岔，由正常水平的震颤发展而来”。
特曼等人 [20]开发了苍白球外侧部和丘脑底核及其相互作用的细胞水平模 型。他们提出，需要基于电导的细胞模型而非放电率模型来捕捉这些结构的动 态活动，并且苍白球外侧部与丘脑底核之间的相互连接，以及苍白球外侧部内 部的侧向抑制和来自纹状体的输入，可能产生帕金森震颤中观察到的振荡。
马切伊·格拉特科夫斯基等人 [21]于2017年提出了一种实验装置，可联合 研究帕金森病患者骑行过程中的基底节局部场电位（LFP）和头皮脑电图（ EEG）。该实验装置能够在接受深部脑刺激治疗的患者中，直接记录其在骑行 及其他运动任务期间的基底节活动。因此，该装置有助于开展比较骑自行车和 步行的研究，以阐明为何帕金森病患者尽管存在严重的步态冻结现象，却通常 仍能保持骑行能力。此外，它还有助于明确骑行可能产生治疗益处的机制。
Enas Abdulhay 等人。 [22]于 2018年 研究了一种新方法，该方法已被提出用于 通过步态分析来诊断帕金森病，该分析包括步态周期，可分解为各个阶段和时期，以确 定规范性的和异常步态。通过步态分析对帕金森病诊断的平均准确率达到92.7%，而震颤分析用于了 解帕金森病严重程度。
Olga S. Sushkova 等人.[23]于2018年分析了肌肉在宽频率范围内的各种波列电 活动，提出了一种基于小波分析和ROC分析的肌肉波列电活动新分析方法，该方法可 用于研究神经退行性疾病（如帕金森病（PD））患者四肢震颤时肌电图（EMG）和加 速度计（ACC）的时频特征’tremorin 患者中与帕金森’病（PD）相关的震颤。
Nicko Jackson 等人.[24]于2019年研究了β波形形状的某些脑电图特征， 利用无创记录方法在一个包含15名帕金森病患者的静息头皮脑电图数据集中， 区分用药与停药的帕金森病患者。具体而言，停药状态下的帕金森病患者在感 觉运动电极上的β振荡比用药状态下具有更高的尖锐度不对称和陡度不对称 （符号秩检验，p50.006，p 50.003）。他们还发现，感觉运动皮层上的β振 荡通常呈现典型形状，且将这种原型形状作为纳入标准可提高研究结果的效应 量。他们的研究结果表明，结合波形形状来测量β同步性的新方法，有望提升 在无创记录中检测帕金森病理生理学的能力。
路易莎·罗德里格斯等人 [25]于2019年’通过在跑步机行走和地面行走期间 记录的电生理活动进行时频分析，评估了年龄和帕金森病（PD）对皮质脊髓 控制的影响。在步态周期的双支撑相期间，通过来自双侧感觉运动皮层的脑电 图和来自双侧胫骨前肌的肌电图，评估了事件相关功率、皮质肌肉相干性（ CMC）和试次间相干性（ITC）。步态周期内功率和相干性的平行且短暂的调 制表明，这些变化反映了叠加在持续活动之上的β活动爆发，可能参与了步态 的时间协调。地面行走与跑步机行走在频率依赖性方面的差异也提示了运动的 神经控制存在任务依赖性差异。
9.2.2 与帕金森病相关的一些研究领域：[26,27]
a. 帕金森病临床研究：
它为研究人员提供了帮助，以找到更 safer地检测、治疗或预防帕金森 病的方法，从而为现在和将来的人们带来希望。但只有当人们自愿参与时， 这些研究才能完成。通过参与临床研究，健康个体以及患有帕金森病的人 可以极大地改善受此障碍影响者的生活。当前的研究包括遗传学与帕金森 病、帕金森病生物标志物的寻找、实验性疗法及其他治疗选择、诊断成像、 脑控与运动障碍、深部脑刺激（DBS）以及锻炼与帕金森病。
b. 动物模型：
这些是科学家研究疾病机制以开发针对帕金森病患者新疗法的宝贵工 具。例如，一项关于尼卡地平药物的研究——该药物已在动物模型中被证明 对多巴胺能神经元具有保护作用——目前正在人类中测试其类似的神经保护 作用。
c. 认知与痴呆：
轻度认知障碍在帕金森病中很常见，有时出现在疾病的早期，一些患 者在晚期会发展为痴呆。相关机构已资助利用神经影像学来预测哪些帕金 森病患者可能会出现认知障碍的研究。
d. 深部脑刺激（DBS）：
该研究由国家神经疾病和中风研究所（NINDS）和退伍军人事务部资 助，旨在研究和开发深部脑刺激（DBS），目前DBS已被视为部分帕金森 病（PD）患者的标准治疗方案，适用于那些症状不再对帕金森病药物产生 反应的患者。研究人员正在持续研究DBS，并致力于改进其方法。这项两 部分研究的第一阶段比较了双侧深部脑刺激与最佳药物治疗（包括药物调 整和物理治疗）。在改善运动症状和生活质量方面，双侧深部脑刺激显示 出相对于最佳药物治疗的总体优势。研究的第二阶段纳入了近300名患者， 比较了丘脑底核（STN）深部脑刺激与内侧苍白球（GPI）深部脑刺激。两 组在统一帕金森病评定量表上的运动控制和生活质量评分改善程度相似。 在多种神经心理学测试中，两组之间无显著差异。然而，在一项测量个体 思考和处理信息速度的信息处理速度测试中，STN DBS组下降更为明显。 此外，在抑郁的标准评估中，STN DBS组出现轻微恶化，而GPI DBS组则 表现出轻微改善。 其他临床研究希望确定大脑中接受刺激的最佳部位，并确定该治疗的 长期影响。此外，研究人员正在开发和测试改进的可植入脉冲发生器，并 开展研究以更好地了解神经刺激对大脑的治疗效果。
e. 环境研究:
风险因素包括反复的职业暴露于某些杀虫剂和化学溶剂，可能影响帕金森 病患者。研究人员分析了双胞胎的职业史，其中一对中有一人患上了帕金森病。 根据此前与帕金森病相关的六种化学物质的暴露估计，研究人员得出结论，两种常见溶剂与帕金森病的发展显著相关。
f. 体育锻炼:
锻炼通常被推荐用于帮助帕金森病患者维持日常生活所需的运动能力 和平衡。最近一项研究评估了三种不同的锻炼方式——抗阻训练、拉伸和太 极，发现对于轻度至中度帕金森病患者而言，太极在改善平衡和稳定性方 面效果最为显著。目前有一项试验正在研究两种不同强度的锻炼对近期确 诊帕金森病患者的影响。
g. 遗传学研究：
对遗传风险因素的更好理解在阐明帕金森病疾病机制方面正发挥着关 键作用。目前的临床研究包括基因与记忆和运动行为关联的研究、寻找可 能增加帕金森病及相关神经退行性疾病风险的基因，以及识别帕金森病的 生物标志物。
h. 线粒体:
这些细胞能量工厂可能在帕金森病中发挥重要作用。科学家发现，在 帕金森病患者中，数百个参与线粒体功能的基因活性降低。靶向参与线粒 体功能基因的药物或许能够减缓疾病的进展。
i. 神经生长因子:
神经退行性疾病研究人员感兴趣的领域之一是生长因子，这些蛋白质 参与神经系统的形成。一项临床试验将评估使用胶质细胞源性神经营养因 子（GDNF）进行基因治疗的安全性、耐受性及潜在的临床效果。GDNF是 一种可能有助于保护多巴胺能神经元的蛋白质。该针对晚期帕金森病患者 的试验基于相关研究，表明利用先进的病毒技术将GDNF基因递送至大脑， 可改善帕金森病动物模型中多巴胺神经元的健康状况和功能。
j. 神经保护药物：
旨在保护神经细胞免受帕金森病（PD）造成的损伤的基础、临床和转 化研究。由NINDS资助的NeuroNext网络，旨在多种神经系统障碍（包括 帕金森病）中测试新疗法并验证生物标志物。
k. 干细胞：
科学家正在探索多种类型的细胞，包括诱导多能干细胞（iPSCs），以 推动帕金森病药物发现。iPSC技术被用于阐明疾病机制，并发现针对散发 性帕金森病最有前景的治疗方法。
9.2.3 脑电图和肌电图在帕金森病中的作用
脑电图是研究大脑功能最古老的方法之一。它已被提议作为检测包括帕金森病 在内的神经退行性疾病中认知衰退的有前景工具。持续的脑电图反映了大脑中 的突触后电位，由于其出色的时间分辨率（毫秒级），神经事件几乎可以实时 进行研究。‘实时’。脑电图可用于静息状态，作为自发性神经背景活动的指标， 也可在执行特定认知任务时，作为特定脑行为关系的指标。[28]。
根据目前的诊断标准，当患者出现帕金森病的四种症状（震颤、运动迟缓、强 直和姿势不稳）中的任意两种时，即可考虑诊断为帕金森病。尽管这些功能障碍可 通过肌电图进行评估，但肌电图在帕金森病的临床评估中仍然很少使用。使用肌电 图评估帕金森病的优势在于其对运动功能评估的客观性和定量性。帕金森病引起的 肌电图信号基本变化包括紧张性背景活动增加以及肌电图爆发的交替模式[29]。
为了评估在各种运动任务期间观察到的皮层活动，脑电图 肌电图（ EEG EMG）相关性评估起着重要作用。人们普遍认为，神经元同步工作会导 致振荡活动的产生。这些活动的频率可能既反映了单个神经元的内在膜特性， 也反映了神经网络的组织结构和相互连接性[30]。
赫尔维希等人于2001年对同步脑电图‐肌电图记录进行了研究，发现特发 性震颤在震颤频率上存在显著的皮质肌肉相干性。研究结果表明，感觉运动皮层参与了特发性震颤的产生，这与帕金森氏静止性震颤类似[31]。EMG与 EEG关系的研究为我们提供了生理信息，揭示大脑皮层（主要是感觉运动皮层） 的活动如何与感兴趣的运动相关联，无论是自主运动还是非自主运动[32]。对于自主运动，我们主要通过研究EMG‐EEG相关性来探讨中枢运动控制及其障 碍背后的皮层机制；而利用EEG‐EMG相关性研究非自主运动，则可作为诊断 补充手段，并有助于阐明每种非自主运动产生的生理机制。
众所周知，在帕金森病（PD）中，患者会丧失大脑与肌肉之间的协调性，因 此利用多种特征评估脑电图（EEG）和肌电图（EMG）的相关性，是疾病早期检 测的重要工具。脑电图的多种特征，如李雅普诺夫指数、熵等，可反映患者的大脑 状况，而肌电图的特征，如均方根、功率等，则可反映痉挛性背景肌活动情况。
患者。通过比较这些脑电图和肌电图特征，可以得到患者大脑与肌肉之间的关 联性，从而检测出由于黑质中多巴胺生成减少所引发的震颤及其他帕金森病症 状。这导致患者大脑与肌肉之间的协调性丧失，进而引起步态模式紊乱和震颤。
9.2.4 与帕金森病相关的放射学解释
磁共振成像（MRI）在帕金森病诊断中起着至关重要的作用。常规磁共振成像 （cMRI）以及多种先进的MRI技术，包括磁共振波谱分析（MRS）、弥散加 权和弥散张量成像（DWI/DTI）和功能磁共振成像（fMRI），有助于在疾病 早期阶段将帕金森病与其他类型的神经退行性疾病区分开来[33]。
在1.5 特斯拉磁场下，晚期帕金森病患者可能表现出黑质（SN）的明显异常， 包括T2加权磁共振图像上信号增强、黑质低信号向红核扩散或使用反转恢复磁共 振成像时出现信号丢失。利用1.5 特斯拉全身成像系统对帕金森病患者的横向弛豫 进行评估，显示帕金森病患者的黑质、尾状核和壳核的T2值较健康对照组缩短。 这些数据表明，此类测量作为疾病进展生物标志物具有潜在应用价值[34]。
目前，针对早期帕金森病的功能磁共振成像研究很少，且主要集中在与认 知功能障碍相关的大脑活动评估上。最近的一项研究表明，在帕金森病中，功 能磁共振成像可在出现明显的识别记忆缺陷临床证据之前检测到识别记忆网络 的早期功能障碍[35]。
通过开展多模态研究，结合结构连接性的先进弥散张量成像分析、功能磁 共振成像以及灰质体积磁共振成像和皮层变薄分析，可对帕金森病症状学进行 深入研究。此类研究有助于检测白质损伤如何受到灰质萎缩的影响，以及其对 功能连接的影响。最后，诸如图论等令人振奋的新方法可为白质拓扑结构提供 更系统的分析。磁共振成像（MRI）技术已被用于研究可能存在的组织改变和 异常，以更全面地理解帕金森病症状学的神经基础。弥散张量磁共振成像能够 检测帕金森病早期阶段白质的改变，因此在帕金森病的早期检测中被证实是一 种有效的生物标志物。路易神经突作为帕金森病的病理特征，会影响大脑中的 轴突和树突，并可在帕金森病早期阶段即已存在。白质损伤可能通过破坏神经 调节投射系统而加重帕金森病的病理生理过程。事实上，已有研究表明，白质 萎缩对远端代谢的影响大于灰质。
阿尔茨海默病中的改变’s disease。此外，功能连接模式的改变与轴突损伤相关 [36]。
伴有痴呆的帕金森病的一些MRI发现列于下表 表9.2[33,34]。
所有受试者的主观疲劳程度均采用疲劳严重程度量表（FSS）进行评估，该量表包含9项陈述，用于评定疲劳的严重程度。所有受试者均被口头询问这些陈述，并据此给出评分。FSS评分为1到7分，分数越高表示疲劳程度越严重[50]。
d. 韦伯斯特评分量表
韦伯斯特为帕金森病患者制定了一种基于10项临床发现的评分量表’。该量表用于评估疾病的严重程度和临床障碍。量表随时间的变化可以反映疾病进展或治疗干预引起的变化[51]。
9.6 总结
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病。遗传和环境因素的共同作用可能导致特定神经元群中出现异常蛋白质聚集，进而引发细胞功能障碍并最终导致细胞死亡。由于公众缺乏认知，大多数社会中帕金森病常被忽视。其诊断仍以临床为主，应保持高度怀疑指数以排除其他导致帕金森病症状的原因。目前已有大量药物及手术治疗手段可用于处理帕金森病的早期和晚期并发症。非运动并发症的诊断和治疗正受到越来越多的关注。未来帕金森病的发展可能将集中在疾病修饰药物的概念上，这类药物有望提供神经保护作用。
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