北欧三国阿片类药物使用趋势分析

三种北欧国家中处方阿片类镇痛药使用情况的发展，2006–2017年

摘要

背景与目的 ：尽管北欧国家对慢性非癌性疼痛的阿片类药物处方控制比其他国家严格得多，但先前的研究已警告强效阿片类药物的处方量正在增加。本研究利用三个北欧国家各自的国家处方登记系统的公开可用数据，考察2006年至2017年间接受门诊治疗个体的已配发的处方阿片类药物的一年患病率及发展趋势。

方法 ：重复的横断面设计。报告了2006–2017年期间挪威、丹麦和瑞典按性别划分的ATC N02A组中所有已配发的处方阿片类药物的一年患病率。在此期间，各国弱效阿片类药物曲马多和可待因以及强效阿片类药物羟考酮的一年患病率被分别报告。2016年报告了这三种阿片类药物每种药物每人每年平均限定日剂量（DDD），作为处方阿片类药物用量的估计值。

结果 ：已配发的处方阿片类药物的使用模式在2006年至2017年间以及各国之间存在显著差异，其中曲马多在挪威呈上升趋势，可待因则呈下降趋势。总体而言，羟考酮在所有三个国家的使用均有所增加。挪威在已配发的处方阿片类药物的流行率方面超过了瑞典和丹麦，2016年，有12.1%的挪威女性人口和9.2%的挪威男性人口作为门诊患者至少获得过一次处方阿片类药物。尽管如此，挪威整体较高的流行率被其弱效阿片类药物的平均剂量最低所抵消，相较于瑞典尤其如此。同样，瑞典的羟考酮平均剂量最低，但在其人口中接受该药物的比例最高（3.0%）。

结论 ：过去12年中，挪威、瑞典和丹麦在处方阿片类药物的发放方面发生了显著变化。所有三国中羟考酮使用率的上升应继续受到监测。处方登记系统提供了大量公开可用的数据，可用于以更基于知识的方式监测和指导处方政策。

关键词 ：阿片类药物；慢性非癌性疼痛；处方登记系统；北欧；羟考酮；曲马多。

1 引言

阿片类药物在医学疼痛管理中的使用日益普遍。对于急性和终末期病症，疼痛状况通常被认为是暂时的，以疼痛减轻为目标的短期阿片类药物处方传统上被广泛接受。然而，慢性非癌性疼痛（CNCP）治疗的目标有所不同，因为疼痛源头并不一定会消失，疼痛甚至可能进展。现代最新的CNCP治疗目标主要是改善功能和生活质量，而目前没有强有力的证据支持阿片类药物在长期使用中能够有效实现这些目标[1, 2]。

尽管如此，过去几十年中用于慢性非癌性疼痛的阿片类药物处方有所增加，这种增长与处方及非处方阿片类药物滥用和误用的流行率以及阿片类药物相关过量使用之间的关联如今已无可辩驳。仅在美国，就已有超过20万人在1999年至2016年间死于与处方阿片类药物相关的过量服用。世界卫生组织等机构迅速指出，全球患者获得疼痛管理的机会存在显著差异，并强调美国、加拿大、澳大利亚和新西兰处方阿片类药物的过度泛滥，与低收入国家癌症患者群体有限的药物获取形成鲜明对比。然而，如果不采取适当措施，没有理由相信这场阿片类药物滥用危机将仅局限于北美和澳大拉西亚地区[6]。

缺乏处方阿片类药物使用的通用定义、测量标准和临床实践，使得各国之间难以比较其趋势、流行率和药物使用情况。因此，关于处方阿片类药物使用的流行率、发病率和使用模式的高质量纵向流行病学数据十分匮乏，但这些数据对于更新知识库并提供更有效的预防措施至关重要。

三个北欧国家全面的人口处方登记系统为比较其合计2100万居民中处方阿片类药物使用的演变提供了无与伦比的机会。根据各国报告，丹麦、瑞典和挪威这三个北欧国家的医疗（及非医疗）用途处方阿片类药物使用量有所增加，这些国家已持续报告较高的非处方阿片类药物过量致死率[7]，同时其人口老龄化趋势逐渐明显，慢性非癌性疼痛的流行率为18%至30%[8]。在丹麦，长期处方阿片类药物使用者中增长最快的亚组是40岁以上女性，且长期使用开始于更年轻的年龄[9]。在挪威，强效处方阿片类药物接受者中增长最快的亚组是老年人[10]。在瑞典，接受强效阿片类药物治疗的慢性非癌性疼痛患者中有三分之一因存在精神共病而被视为有依赖风险，其中有五分之一的患者成为长期使用者，并呈现持续增加的剂量[11]。似乎在北欧国家中一个相似的现象是：处方阿片类药物滥用者数量日益增多，这类人群的特征不同于寻求非法阿片类药物使用治疗的传统阿片类药物滥用者，这一点在美国已有报道[12]。这些新的使用者更多为女性，年龄高于典型的非法阿片类药物使用者，其疼痛常源于与生活方式相关的非传染性疾病，而这正是老龄化人群中典型的疾病类型。对于这一不断扩大的群体而言，强效处方阿片类药物是否是正确的治疗方法？

北欧国家在社会经济、卫生系统和健康结果方面也具有许多相似之处，包括可无限制获取公共资助的卫生系统，这为跨国比较提供了便利。有趣的是，阿片类药物管理与处方政策存在显著差异。挪威和瑞典均有关于慢性非癌性疼痛使用阿片类药物的指南或建议，其中挪威的指南还涵盖了非药物治疗选择[13,14]。在丹麦，弱效阿片类药物直至2018年才被免除特殊处方要求，而可待因目前仍被豁免[15]。尽管这三个国家与美国的监管和医疗体系存在显著差异，但如果北欧卫生专业人员未能意识到阿片类药物使用方面的新兴趋势，类似的阿片类药物滥用危机仍可能发展。

本文的目的是利用每个国家完整的处方登记系统中的数据，准确比较过去12年中各国人群对弱效和强效阿片类药物处方的消耗量及使用情况的发展变化。具体而言，我们将回答以下问题：

1. 北欧国家阿片类药物处方的一年患病率发展趋势如何，它们之间有何差异？
2. 各国个体阿片类药物处方的模式随时间如何变化？
3. 各国在处方可待因、曲马多和羟考酮物质的平均数量上是否存在差异？

2 方法

本研究采用重复的横断面设计，从挪威（http://www.reseptregisteret.no/Prevalens.aspx）、丹麦（http://www.medstat.dk/en）和瑞典（http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/lakemedel）的完整处方登记系统中获取公开可用数据。这些国家处方登记系统包含向接受门诊治疗的个体在药店配发的所有处方药物的数据。这些数据自1994年起在丹麦可用，自2004年起在挪威可用，自2005年7月起在瑞典可用。本分析使用了2006年至2016年可比的丹麦数据，以及2006年至2017年的瑞典和挪威数据。

这些登记册中的药物根据解剖学治疗学及化学分类系统[16]进行分类。药物消耗量以限定日剂量（DDD）的数量表示。DDD被定义为成人主要适应症下使用药物的假设的平均维持剂量每日用量。DDD的评估基于国际使用情况，但需考虑到国家治疗传统（适应症、剂量）往往存在很大差异。因此，每个DDD应被视为一种技术计量单位。

为回答目标1，将ATC N02A组中的所有阿片类药物进行汇总，并按国家和性别分别报告2006年至2017年每一年的1年患病率。1年患病率通过将当年至少领取过一次处方阿片类药物的人数除以各国总人口数计算得出，从而表示在特定年份中每个国家人口中至少领取过一次阿片类药物的比例。对阿片类药物使用1年患病率的分析基于挪威统计局、丹麦和瑞典的人口数据。为回答目标2和3，进一步研究了使用流行率最高的三种阿片类药物——通常根据其镇痛强度被归类为弱阿片类药物的曲马多和可待因，以及强效阿片类药物羟考酮。目标2报告了这三种阿片类物质各自的1年患病率；目标3报告了每人每年限定日剂量（DDD）的平均值，作为处方阿片类药物使用量的估算指标。

3 结果

3.1 所有处方阿片类药物的一年患病率（目标1）

在挪威女性中， 丹麦和瑞典)

图1显示了2006–2017年挪威和瑞典以及2006–2016年丹麦的一年患病率。纳入人群包括在给定日历年中至少领取过一次阿片类药物的所有年龄段人群。在所有年份中，无论性别，挪威的流行率最高。自2006年以来，挪威和丹麦的流行率略有上升，挪威女性从11.0%上升至12.1%，男性从8.6%上升至9.2%（2006–2017年），丹麦女性从7.9%上升至8.9%，男性从5.4%上升至6.6%（2006–2016年）。在瑞典，自2013年起两性流行率均略有下降，2017年的流行率为女性8.4%、男性6.3%，低于2006年的9.3%和6.6%。

3.2 各类阿片类物质的使用模式（目标2）

这三个国家在曲马多类药物的处方流行率以及研究期间的处方模式变化方面存在差异（图2）。在所有年份中，丹麦的流行率最高，且自2012年以来保持稳定。挪威的流行率急剧上升，而瑞典的流行率则总体呈稳步下降趋势，仅在2010年至2012年间略有上升。曲马多与对乙酰氨基酚复方制剂在这三个国家的流行率仍然较低。

可待因处方药物的流行率在所有年份中均高于丹麦，以挪威为最高。最常发放的可待因药品是对乙酰氨基酚复方制剂，2016年在挪威的流行率为6.9%，是丹麦（0.5%）的13.8倍，是瑞典（2.9%）的2.4倍。挪威和丹麦自2006年以来已有所下降，而瑞典的流行率从2007年到2013年有所上升（从2.4%上升至3.4%），而截至2017年（2.6%）已接近2006年的水平（2.4%）。在挪威和丹麦使用的可待因和乙酰水杨酸复方制剂具有显著更低的流行率，以及可待因和布洛芬（仅在瑞典使用），还有可待因、对乙酰氨基酚和布洛芬的复方制剂（在丹麦和瑞典使用）。

与挪威和丹麦相比，瑞典处方羟考酮的流行率非常高（图4）。2017年，超过3%的瑞典人口至少接受过一次羟考酮配药，而丹麦和挪威均约为1%。瑞典的流行率持续上升，从2006年的0.4%升至2017年的3.0%，而挪威在2006年至2017年间增幅较为温和（0.2%–0.8%）。丹麦的情况则明显不同，自2011年开始出现为期两年的下降趋势，2013年出现逆转。丹麦最近的流行率（1.1%）再次接近2010年的峰值（1.3%）。

3.3 所选阿片类药物的平均用量（目标3）

图5显示了2016年（可获得三个国家数据的最近一年）处方针发放的可待因、曲马多和羟考酮平均用量的差异。平均用量计算为每人每年限定日剂量（DDD）。

首先，各国在阿片类药物的最高和最低处方用量方面存在不同的处方模式。挪威门诊患者所开具的弱效阿片类药物可待因和曲马多的平均用量均低于其他北欧国家。挪威可待因的平均用量为45 DDD/使用者/年，而瑞典为71 DDD，丹麦为131 DDD。挪威曲马多的平均用量为35 DDD，几乎仅为丹麦（72 DDD）的一半，而瑞典的用量最高，达到91 DDD。相比之下，挪威人被处方的强效阿片类药物羟考酮用量最高（88 DDD），几乎是瑞典门诊患者的四倍（24 DDD）。

4 讨论

在对三个北欧国家12年公开的处方登记数据进行的分析中，挪威的阿片类药物处方流行率超过了瑞典和丹麦，2016年有12.1%的挪威女性人口和9.2%的挪威男性人口至少获得过一次阿片类药物处方。在挪威和丹麦，两性人群的处方率均略有上升，而在瑞典则略有下降。强效阿片类药物和弱阿片类药物的处方模式在2006年至2017年间以及各国之间存在显著差异：挪威的弱阿片类药物曲马多使用增加，弱阿片类药物可待因的使用全面下降，而三个北欧国家的强效阿片类药物羟考酮使用均有所增加。尽管瑞典的羟考酮处方量较高，但其剂量较低，而挪威每位患者的羟考酮处方剂量最高。

在2006–2017年期间，挪威的阿片类药物处方流行率在整个人群中始终高于丹麦和瑞典。这种高流行率可能归因于挪威弱效阿片类药物的单次处方。先前的一项研究报道，56%的挪威成人弱阿片类药物使用者在2013期间仅收到一次处方。然而，在丹麦情况可能并非如此：2013年，全国43%的慢性非癌性疼痛阿片类药物使用者接受了1–2次处方，而41%为慢性使用者[9]。流行率还必须结合平均用量进行考察。挪威阿片类药物处方在整个人群中的较高流行率，主要归因于大量挪威人接受了小剂量的弱效阿片类药物可待因（7%流行率）和曲马多（4%流行率）。相比之下，瑞典显示出强效阿片类药物羟考酮处方的最高流行率（3% 患病率），但每位使用者的平均数量却明显最低。

曲马多需要特别关注，因为这三个国家在处方发展趋势上存在异质性。首先，自2006年以来，挪威呈现出稳步增长，当时其一年处方流行率约为丹麦和瑞典流行率的三分之一。此时，可待因是挪威最常用的弱阿片类药物，这可能受到一项早期挪威研究的影响，该研究表明，在治疗急性术后疼痛时，50 mg和100 mg剂量的曲马多与安慰剂无差异，而可待因+对乙酰氨基酚更有效[19]。这项研究在丹麦和瑞典的影响可能较小，在丹麦，曲马多的流行率持续上升至2013年，直到指南[9]建议避免长期使用阿片类药物治疗。在瑞典，曲马多的使用量从2009年到2012年也有所增加，此后曲马多被归类为成瘾性物质。Bäckryd等人推测，尽管瑞典曲马多的使用流行率下降，但其平均处方数量总体上升，原因可能是曲马多越来越多地用于治疗慢性（持续性）疼痛而非急性术后疼痛[18]。

曲马多在挪威的明显流行与其安全性特征相矛盾。曲马多最初被宣传为一种无成瘾潜力且缺乏长期有效性随访研究的止痛药，但它仍然是北欧国家慢性非癌性疼痛最常用的阿片类药物之一。尽管现在已认识到其具有成瘾潜力，且不良事件特征包括焦虑、惊恐发作、幻觉和胃肠道并发症，以及解离和偏执等不寻常的中枢神经系统副作用[20, 21]。慢性使用者是风险最高的群体。最近一项针对挪威首次使用曲马多的患者进行的分析得出结论：每20人中就有1人开始走上长期阿片类药物使用的道路，并伴随其他成瘾行为，包括增加剂量、升级至强效阿片类药物，以及联合处方苯二氮䓬类药物和Z‐类催眠药[22]。

可待因在丹麦的平均剂量最高，但该国的流行率最低。相反的模式出现在挪威，那里向最大比例的居民开具低剂量的可待因。在过去至少5年中，可待因在这三个国家的流行率均呈下降趋势，且在挪威可能存在曲马多的替代效应。鉴于曲马多可能比可待因具有更负面的副作用特征，这种策略的合理性值得商榷。可待因与对乙酰氨基酚的组合可能是一种特别有效的曲马多替代方案，尽管一些处方医生和/或患者可能认为其不够“现代”。

最后，瑞典在过去10年中羟考酮处方流行率的急剧且持续上升令人担忧，因为具有较低滥用潜力的羟考酮+纳洛酮复方制剂的使用增长至多只是温和。然而，这三个国家中羟考酮可获得性的增加都需要引起重视，特别是考虑到羟考酮已被确认为北美阿片类药物危机[23]的驱动因素。在瑞典，趋势是向大量患者开具低剂量药物；而在挪威，趋势则是向少数患者开具高剂量药物；尽管如此，两国在毒理学法医检查中均报告了与羟考酮相关的死亡人数随着羟考酮可获得性的增加而稳步上升[24, 25]。丹麦曾发起全国性和区域性宣传活动，鼓励处方者将羟考酮替换为吗啡，并一度成功降低了羟考酮的流行率，但活动一结束，羟考酮处方量便再度上升，目前已几乎恢复到活动前水平[26, 27]。这表明需要制定长期策略，以持续改变处方模式。

必须重新认真考虑处方阿片类药物用于疼痛治疗的适当性，首先应区分急性疼痛与慢性非癌性疼痛。阿片类药物可能并非慢性非癌性疼痛患者的首选治疗方法，在任何情况下均不推荐作为一线治疗。所有疼痛治疗都应从与患者共同制定的可评估治疗目标开始：如果在预定时间段后某一策略未能实现这些目标，则应采用替代策略[6]。正如挪威关于慢性非癌性疼痛和阿片类药物使用的专业指南所规定，非药物治疗选择（如运动、心理和行为疗法以及经皮神经电刺激）应始终作为慢性非癌性疼痛的首选，随后辅以非阿片类药物治疗选择。在开始阿片类药物治疗之前，必须记录此前已进行的治疗，以及因疼痛导致的生活质量差和功能能力下降情况、全科医生能够密切监测的能力，以及患者按处方使用阿片类药物的能力[13]。在对患者进行筛查并选择治疗类型时，还应注意不要将弱阿片类药物这一描述与无/低风险混淆[28, 29]。

此外，值得注意的是，基于人群的研究表明，长期使用阿片类药物治疗慢性疼痛在实现治疗的基本目标方面是无效的，这些基本目标即缓解疼痛、提高生活质量以及功能能力[30, 31]。除了镇痛效果不佳和成瘾风险增加外，长期治疗还与呼吸系统、胃肠道、肌肉骨骼、心血管、免疫、内分泌和中枢神经系统的多种严重不良反应相关。负面的长期后果包括阿片类药物耐受、痛觉过敏、性腺功能减退、性功能障碍、免疫抑制和认知功能障碍[32–37]。

需要进一步研究以确定某些慢性非癌性疼痛患者亚组是否更有可能通过使用阿片类药物改善功能和生活质量，或其他由患者与医生共同确定的治疗目标。如果确实如此，临床医生必须能够筛查出这些患者，并在前述非阿片类替代方案之后，将阿片类药物治疗作为未来的治疗选择之一，同时需考虑阿片类药物处方对慢性非癌性疼痛患者可能带来的副作用和风险。患者选择和风险分层是多个国家指南中普遍推荐的内容，阿片类药物停药计划也是如此[6]。北欧国家完善的健康和社会登记系统提供了重要的随访数据来源，可通过处方登记系统提取因慢性非癌性疼痛接受阿片类药物治疗的患者，并将其数据与其他登记系统进行关联，用于高质量的纵向结局研究。

5 优势与局限性

北欧处方数据库支持对药物扩散进行持续的上市后监测，利用数据库数据开展研究具有多项优势。药房记录被认为比医疗记录以及通过访谈和问卷获取的信息更为完整。由于患者所配发和购买的所有药物信息都会自动录入数据库，因此不存在初级不依从的问题。由于法规或其他激励措施要求药店将门诊治疗中个人所配发和领取的所有处方药数据以电子方式提交至国家数据库，药房记录的完整性和准确性较高。在药房记录中，药物使用情况可被详细测量，从而消除了调查数据相关的回忆偏倚和选择偏倚风险。

处方登记系统存在一些局限性，其中最重要的是已配发的药品可能并未被使用。我们所使用的公开可用数据无法区分“短期”或“长期”使用者，也无法区分癌症患者以及慢性非癌性疼痛患者。另一个局限性是，研究人员无法轻易从这些数据库或所有网站获取每种药物的使用适应症和处方剂量。许多药物（包括阿片类药物）可能用于不同的适应症，例如中度或重度疼痛，因此基于 DDD评估所有阿片类药物的使用量可能会导致解释上的问题。因此，我们在计算使用量时对不同物质进行了单独分析。我们的分析仅限于门诊患者的阿片类药物处方，因为医院和其他机构开具的药物通常不会在个人层面的处方数据库中常规收集。

有几个阿片类药物使用模式尚不明确的亚组需要进一步研究。其中包括因恶性肿瘤或化疗、手术或放疗引起的神经损伤导致慢性疼痛的癌症患者和癌症幸存者；接受维持治疗且伴有慢性疼痛的阿片类药物依赖者，他们可能还存在耐受性增加和痛觉过敏；以及老年人，他们在较低剂量下更容易发生慢性疼痛和致命中毒。这些只是其中几个重要的亚组。每个北欧国家都有额外的高质量国家级卫生和行政登记系统，可提供有关阿片类药物使用风险因素和结局的个体层面数据，有助于我们在未来的研究中监测特别脆弱的患者。

6 结论

尽管在2006–2017年期间，挪威、丹麦和瑞典人群中强效和弱效处方阿片类药物的流行率保持稳定，但各国所开具的阿片类药物类型之间已发生显著变化。这三个国家中强效阿片类药物羟考酮的可获得性日益增加，需要引起重视，尤其是在平均剂量较低和较高的处方环境中，羟考酮相关死亡人数均随其可获得性的增加而上升。对于慢性非癌性疼痛（CNCP）的阿片类药物处方必须进行审慎重新评估，在大多数情况下，并非合适的治疗选择。国家处方登记系统提供了大量公开可用的数据，可用于指导处方政策，从而改善未来的临床实践。