医疗器械灭菌策略开发

新产品的开发

8.1 背景

一次性使用组合器械的开发由用户需求驱动。研发团队会识别出诸如可控药物递送、可生物降解性或电子数据采集等机会，以改善患者预后、治疗新病症或提高患者依从性。对于植入式器械而言，无菌性是默认要求，也是最低的准入门槛。在努力满足患者未被满足的需求时，必须克服这一障碍。这通常会在设计控制过程中定义用户需求要求时予以考虑。在开发周期中，开发团队将制定通用灭菌策略，并持续评估灭菌工艺是否对产品功能产生不利影响。随着产品设计的演进，积累更多数据证明产品在灭菌后仍能保持其性能，对产品与灭菌方式兼容性的信心也会随之增强。当产品逐渐成型时，还应评估挑战性灭菌条件。

灭菌工艺的开发既影响产品安全，也影响成本。必须开发一种稳健的灭菌工艺，以确保产品在市场上的持续供应。

使用既定方法对灭菌方法进行验证 [1]，例如干热、湿热、环氧乙烷和辐射灭菌，在医疗器械行业中已得到广泛应用，并在本书的第3章中有详细论述。第3章本章节重点介绍针对具有挑战性的敏感组合产品制定灭菌策略的思考过程。应对产品概念的可行性尽早进行评估。产品开发期间的投入每季度可能轻易达到七位数金额。后期失败对大型企业影响重大，并可能危及小型组织。

8.2 在10⁻⁶无菌保证水平下灭菌

灭菌策略应在项目初期就优先考虑。这使得产品设计能够尽早进行修改，或更改灭菌方式，同时将对整体时间表的影响降至最低。如果项目最终终止于一个功能完整的设备却无法灭菌的情况，则由此造成的可避免的时间浪费、人力和资本资源消耗将是不可接受的。

该策略使团队能够识别出开发稳健的灭菌工艺所需的额外资源和时间要求。

与现有产品相似或属于产品线延伸的产品，可相对直接地利用现有灭菌方法学。凭借组织经验，该工艺能够快速且高效地开发。

由于在产品灭菌过程开发方面已有经验，并可依托质量、供应链和运营方面的现有基础设施，总体风险较低。

对于组织而言属于新产品但与市场上其他产品相似的产品，其总体风险为中等。尽管技术风险较低，但执行风险较高。需要开展大量工作来确定供应商、建立质量基础设施、开发并记录程序和流程、培训员工，以及解决实施新型灭菌方式所需的物流问题。

最高风险的产品既具有新颖性，在组织内部又几乎没有或完全没有先例。这类产品具有较高的资源和时间表风险。尽早降低项目风险可以提高成功的机会，并能够准确估算时间线风险。随着产品复杂性和新颖性的增加，技术风险的不确定性也随之提高，因此需要优先考虑。

通过早期进行文献回顾，评估材料与各种灭菌方式的相容性，可以避免成本更高的构建和测试策略。这可能提供一种高效且快速的评估方法，以确定是否能够达到10⁻⁶无菌保证水平。

美国医疗仪器促进协会（AAMI）发布了一份优秀的资源文件《经灭菌处理材料的相容性》TIR17：2017[2]，该文件可帮助开发人员根据材料相容性的一般性指导来优先选择灭菌方式。对临床相关性能输出进行初步测试将有助于确认风险，并确定产品开发是否需要额外资源。在采用无菌加工或替代无菌保证水平等其他策略之前，必须提供证据证明产品无法灭菌至10⁻⁶无菌保证水平的要求。

即使在原理验证确认之后，开发稳健且高效的灭菌工艺对于产品的成功开发仍然至关重要。理想情况下，如果能够建立功能性能在灭菌前后的相关性，则灭菌工艺可以与非无菌器械开发并行进行。然而，由于输出结果的高变异性，这种关系通常难以建立。如果无法量化灭菌对输出的影响，则所有与这些输出相关的开发研究都将需要进行灭菌。由于初步的灭菌工艺通常未针对效率进行优化，因此会直接导致项目关键路径上的延迟增加。

在收集数据包的同时，还应获取其他标准，例如产品在灭菌工艺挑战极限条件下进行加速老化时的稳定性，以了解产品对灭菌条件的耐受性。加速老化非常重要，因为它是耗时较长的项目。辐射灭菌的最大可接受剂量和环氧乙烷灭菌的挑战性灭菌周期等挑战极限有助于进一步评估灭菌风险。

在所有这三种情况下，默认采用最终灭菌达到10⁻⁶无菌保证水平，除非能证明无法实现。只有在证明无法实现10⁻⁶无菌保证水平的最终灭菌后，才可采用替代的无菌保证水平或无菌加工。无菌加工和替代的最终灭菌无菌保证水平工艺在证明产品无法进行灭菌方面采取了略有不同的方法。

方法上的差异反映了无菌加工通常与药品相关，而替代无菌保证水平则是为医疗器械开发的。无菌加工在向患者提供安全产品方面有着悠久的历史，而替代无菌保证水平在统计严谨性方面具有固有的益处。这在第7章中已进行了广泛讨论。

8.3 无菌加工

首个生物制品——由基因泰克/礼来在美国研发、批准并销售的重组胰岛素优泌林1982[3]，至今仍在市场上销售。ISO 13408‐1：2008[4]的制定旨在为这些无菌加工产品提供指导。欧洲药品管理局（EMA）[5]也采用了类似的方法。证明达到10⁻⁶无菌保证水平不可行是实施无菌加工的前提条件。一种策略是遵循EMA指南[5]中的方法来证明这一点。该产品的系统性评估总结于图8.1和图8.2，这些图表摘自EMA指南[5]。对于某些已知无法耐受最终灭菌的材料，例如生物制品，可通过文献回顾来满足要求。对于其他产品，该策略将取决于产品是水性还是非水性。

对于水性产品，应考虑采用蒸汽灭菌。如果该灭菌方式不成功，则应尽可能结合无菌生产，采用无菌过滤和最终微生物减量工艺等替代方法进行生物负载 reduction（图8.1）。

基于非水性产品应探索不同的最终灭菌方式。图8.2中的流程图未明确将环氧乙烷列为一种灭菌方式，因为EMA指南文件[5]假设大多数粉末与环氧乙烷不兼容。应完成对其他灭菌方式的评估，例如采用方法1、方法2或方法VD的较低辐射剂量。max如果证明这些方法不成功，则应考虑结合无菌生产，采用无菌过滤和其他生物负载减少工艺。

有了这些信息，就可以进行评估，以确定无菌加工产品的风险和益处，前提是此前已对终端灭菌产品进行了尽职调查。

8.4 替代SAL

替代无菌保证水平方法由ISO/TS 19930规定：2017[6]，并且最近更新的文件对证明使用更高无菌保证水平所需的证据提供了更具体的说明。替代无菌保证水平方法主要应用于医疗器械领域，并在图8.3中进行了概述。了解材料与各种灭菌方式的材料相容性是第一步。

ISO/TS 19930 提供了一个系统性实现 10⁻⁶ SAL 水平最终灭菌的框架。这些策略可分为提高器械与灭菌剂的相容性、减少灭菌剂与器械接触的暴露时间，以及降低生物负载，从而减少达到 10⁻⁶ SAL 所需的暴露量。只有在证明这些策略无效后，才会考虑更高的无菌保证水平。

8.4.1 提高器械相容性

灭菌剂通过与任何可利用的官能团发生反应，无差别地使生物负载失活。这种反应性不仅限于生物负载，还包括器械组件本身上任何易受影响的基团。灭菌后组件的功能取决于组件与灭菌剂之间的相互作用、组件的关键性以及施加在组件上的应力和应变。如果灭菌周期影响了组件的功能，则应考虑采用替代的组件材料。如果在项目早期、尚未产生大量数据之前进行设计更改，则更换材料会容易得多。

另一种改善器械相容性的策略是使用替代的灭菌方式。如果某个组件对设计至关重要，则更换材料可能不是一个可行的选择，此时可能需要采用替代的灭菌方式。该主题已被美国食品药品监督管理局在“上市前通知[510(k)]提交文件中无菌信息的提交与审评：行业和美国食品药品监督管理局工作人员指南”[1]中进行了阐述。第一步应评估已建立的A类方法。A类方法——热力（干热和湿热）、环氧乙烷以及辐射（电子束或伽马射线）——在医疗器械行业已有长期应用历史，并有已发布的共识标准。根据以往对灭菌方式和器械的经验，该评估可从文献检索到实验设计以确定设计空间不等。

尽量减少灭菌对组件影响的第三种替代方法是改变灭菌条件。对于大多数灭菌方式而言，降低温度或缩短暴露时间可能是有效的解决方案。例如，如果暴露期间的温度是一个问题，从伽马辐射转为电子束可以实现产品的灭菌。记录证明其他已建立的灭菌方式不可行的理由，是尽职调查中用于论证替代无菌保证水平的重要组成部分。

8.4.2 缩短暴露时间

实现 10⁻⁶无菌保证水平的第二种方法是探索可缩短暴露时间的包装变更或无菌装载配置。了解产品和包装与灭菌器之间的相互作用，可为灭菌专业人员提供影响组件兼容性的关键工艺参数或调控手段。

例如，在辐射灭菌过程中，产品会受到一定剂量分布的影响。在细粒度层面理解剂量情况，可使灭菌专业人员调整装载配置，从而缩小剂量分布范围（最大值至最小值），这使得名义剂量和最大剂量均可降低。对于环氧乙烷灭菌，灭菌周期的持续时间取决于灭菌剂向产品内部的扩散情况。通过改变包装设计，增加特卫强面积以促进气体交换，或缩短狭窄通道的路径长度，均可减少产品接触灭菌剂的总暴露时间。

8.4.3 降低生物负载

第三种选择，即降低生物负载量，提供了一种减少暴露时间的替代方法。基于生物负载的灭菌验证方法根据初始生物负载实现10⁻⁶无菌保证水平。降低平均生物负载可使达到特定无菌保证水平所需的暴露量降低。生物负载的分布通常呈非正态分布，仅有少数产品的微生物水平比其他大部分产品高出几个数量级。单个高生物负载的产品可能对平均值产生不成比例的巨大影响。最大限度地减少这些 “高生物负载个体” 可显著降低灭菌剂量。

提高生物负载控制的关键在于了解其来源。微生物监测对于制定有效的控制措施具有重要价值。常见的污染控制来源包括原材料控制、更衣和操作程序以及子组件的预灭菌。另一种建立灭菌工艺的方法也是一种特别的途径。

如果自然生物负载比生物指示剂对灭菌剂更敏感。所有灭菌过程的指导文件（ISO 11135、ISO 11137、ISO 17665 或 ISO 20857）均包含基于生物负载的方法学，但对自然生物负载群体进行额外的表征更为资源密集型且成本更高。

最后，另一种选择是逐步降低生物负载。如果生物负载源于无法直接控制的来料，且敏感组件在后续流程中才添加，则此方法尤为有效。该策略包括识别生物负载的主要来源，隔离这些组件并进行预灭菌。在最终产品组装过程中实施适当的控制措施，可进一步降低整体生物负载。

8.4.4 其他无菌保证水平选项

替代性无菌保证水平策略的开发需要记录 8.4.1–8.4.3 节中所述的系统性评估，以证明已考虑过 10⁻⁶无菌保证水平但技术上不可行。然而，该评估仅是问题的一半。还需要明确该器械对患者的益处。只有在充分理解风险和益处之后，才能与监管机构进行有意义的讨论。

8.4.4.1 识别风险

10⁻⁶无菌性保证限值是金标准。对于某些难以灭菌的产品，可能无法达到此要求。应采用系统化的方法（如ISO/TS 19930:2017第7节中所述的策略）来证明无法实现10⁻⁶无菌保证水平。

8.4.4.2 识别益处

做出知情决策需要充分了解风险和益处。必须评估产品定义以及其如何满足未满足的患者需求。该产品的目的是什么？市场竞争格局如何？预期用途是什么？若不进行治疗会带来什么后果？这是否会改善患者结局或依从性？不依从的后果是什么？这些关键问题有助于在具体情境中权衡所承担的风险。

8.5 结论

无菌一次性医疗器械（包括器械和药品）的研发可能对患者的生活质量产生重大影响，甚至关乎生命。来自工业界和监管机构的科学家与工程师共同努力，以确保为患者提供的治疗安全有效。最终灭菌和无菌加工的一次性使用医疗器械均有长期的患者安全历史。与无菌加工产品相比，将无菌产品处理至10⁻⁶ SAL的理论益处显而易见：最大限度地降低对患者的风险。然而从实际角度来看，在具备适当控制措施的情况下，无菌加工产品极为有效且安全。尽管这些创新产品为患者提供了新的治疗选择，但要将其灭菌至相同的无菌保证水平正变得越来越具挑战性。ISO/TS 19930‐1:2017和ISO 13408‐1:2008提供了一个框架，使在尽职调查以确保风险最小化的同时，也能平衡因灭菌敏感型组合产品困难所带来的挑战。