3、临床试验设计：从分组序贯到自适应设计的发展历程

临床试验设计：从分组序贯到自适应设计的发展历程

1. 分组序贯设计的兴起（70 - 90年代）

1.1 70 - 80年代的起源与应用

分组序贯设计理论可追溯到1969年，但实际应用始于70年代。在冠状动脉药物项目（CDP）中，早期采用了多重性调整分析，并设立了外部监测委员会。最初两年，研究人员按治疗组了解中期数据，随后成立了首个外部数据与安全监测委员会（DSMC），负责审查剩余试验阶段按治疗组汇总的数据。同时，还设有类似执行委员会的CDP政策委员会，负责根据DSMC的建议采取行动。尽管当时没有正式的停止规则，但已意识到多组治疗和多时间点分析带来的多重性问题，若重复使用双侧显著性水平0.05的名义p值截断值，总体I类错误率可能达到30% - 35%。

另一个例子是1978年开始的BHAT试验，采用O’Brien - Fleming边界进行每6个月一次的分组序贯疗效监测，并于1981年在中期分析越过边界后提前终止。

美国国立癌症研究所的西南肿瘤学组（SWOG）早期数据监测实践显示，1984年前，未盲法的中期结果常与研究人员共享并发表。但由于中期结果可能反转以及公开结果导致研究无法完成的情况，1985年起，SWOG设立了正式的DMC，采用Haybittle - Peto或O’Brien - Fleming边界制定正式的疗效分组序贯停止规则，且中期疗效结果仅由DMC审查。

1.2 理论与方法的发展

Jennison和Turnbull回顾了序贯和分组序贯设计的理论与方法。Pocock的工作为分组序贯设计的应用提供了关键指导，随后出现了常用的O’Brien和Fleming停止规则，以及更灵活的中期分析时间安排方法，如Lan