生命历程视角下的疾病预防

健康与疾病的发育起源：预防非传染性疾病的生命历程方法

1. 引言

非传染性疾病（NCDs）在全球层面上造成了巨大的发病率和死亡率负担。它们包括心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病、糖尿病、肥胖以及肌肉骨骼疾病。过去三十年的研究证据表明，生命早期环境会影响个体在晚年患非传染性疾病的风险。这一证据构成了健康与疾病的发育起源（DOHaD）概念的基础。出生后，婴儿期、童年和成年期的环境暴露会进一步改变这些慢性疾病在晚年发生的风险。

非传染性疾病预防的生命历程方法基于这样一个前提，即非传染性疾病可以在生命历程的多个阶段得到预防和控制。该方法认为，优化生长发育对于疾病预防至关重要。识别并理解在个体生命历程中影响其疾病风险的生物的、行为的和心理社会的过程，为干预这些致病途径提供了可能性。

2. 生命历程方法

生命历程流行病学是研究妊娠期、童年、青春期、青年期和成年后期的身体或社会暴露对后期健康与疾病风险的长期影响。该方法的目的是了解在个体生命历程中或跨世代发挥作用的生物、行为和心理社会过程，以影响疾病风险。

生命历程方法正日益关注干预措施的开发与评估，以改善健康并预防疾病。对早期生命与后期疾病之间关联机制的深入理解，正在促进相关干预措施的发展，这些措施可优化身体成分的生长与发育，并在童年和青春期各个阶段维持身体和认知功能。世卫组织、联合国和英国卫生部最近的战略支持在生命全程（从出生前到老年）解决非传染性疾病的风险因素和治疗的必要性[1,2]。

个体患非传染性疾病的风险在其生命历程中不断累积。图1展示了随着可塑性下降（绿色三角形）以及对新挑战反应不足所产生的累积效应（棕色三角形），风险如何逐步增加。成年期获得的风险增幅最大，但风险的积累在生命早期便已开始。母体因素如饮食和身体构成会影响妊娠前和妊娠期间的疾病风险。胎儿、婴儿和儿童期营养与发育则会在此后影响疾病风险。采用生命历程方法有助于及早识别风险表型和标志物，从而促进旨在预防疾病的营养及其他生活方式干预措施的制定。生命早期的适度干预（红色区域）可对后期的疾病风险产生显著影响（红色箭头）。后期干预（粉色区域）也可对脆弱人群的疾病风险产生一定作用（粉色箭头）。生命早期的预防措施需要长期投入，但可大幅降低疾病风险。因此，相较于仅在疾病已建立后才识别其早期阶段的人群筛查项目，这些措施更有可能有效预防非传染性疾病。

3. 早期发育与后期疾病关联的观察性证据

过去三十年见证了大量证据的出现，这些证据表明生命早期环境对晚年及后代慢性疾病风险的形成具有重要意义。英国赫特福德郡的研究是首批利用历史记录结合后续随访的一系列队列研究之一，旨在探讨早期生命与成年期慢性疾病之间的关联。在英国赫特福德郡，研究人员追踪了1911年至1930年间出生的一万六千名男性和女性。冠心病死亡率随着出生体重的增加而稳步下降，出生体重较高组的死亡率大约仅为较低组的一半[4]。瑞典队列研究对14,611名婴儿进行了随访，其研究结果也支持心血管疾病与出生体重之间存在负相关关系[5]。这些关于出生体重（作为早期生命暴露的标志）的研究发现已在英国和欧洲多个队列中得到重复验证，涉及多种慢性疾病，包括冠心病、高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症和肌肉减少症。出生体重与这些疾病之间的关联独立于吸烟和饮酒等生活方式危险因素以及社会经济地位。

疾病发病机制的发育起源模型得到了来自动物实验的生物证据支持。这些实验证明，妊娠期间母体饮食的改变可以影响后代生理过程，且这些影响是持久的而非短暂的[6]。这种现象是表型可塑性的一个例子，即同一基因型在发育过程中可根据不同的环境条件产生不同的生理或形态状态。动物实验研究已明确表明，早期生命营养的长期影响是通过胰腺、肝脏、肾脏、骨骼肌和脂肪组织等器官和组织的发育变化而实现的。新生儿体型大小（相当于人类研究中的出生体重）常被用作宫内经历的指标，因其易于测量，但只能粗略地反映组织水平上的这些变化。

动物实验表明，通过高脂或高能量饮食过度喂养母亲，导致母亲出现妊娠期糖尿病和肥胖，会增加其后代的胰岛素抵抗、糖尿病以及心血管变化[7,8]。最近，越来越多的证据显示，父系饮食、身体成分和健康状况也会对后代的健康产生影响[9]。

从孕前到早期生命，多种发育因素共同作用，影响日后发生肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、骨关节疾病、哮喘等呼吸系统疾病以及某些癌症等非传染性疾病的风险，因此通过实现最佳胎儿发育来预防非传染性疾病的潜力现已被日益认识[10]。低出生体重是宫内营养不良的一个指标，与较高的婴儿死亡率、童年期较差的教育成果以及较差的长期健康相关[11]。婴儿期、童年及成年期的社会、心理和职业暴露将改变患病和健康不良的风险。

4. 母体营养

关于生命早期与后期疾病之间关联的观察性证据引发了人们对母体影响胎儿发育的关注。女性在妊娠前和妊娠期间的营养状况不仅影响其妊娠结局，也影响胎儿的发育[12]。母体营养不良可能增加不良妊娠结局的风险，同时显著增加早产以及宫内和出生后生长发育受损的风险。这些因素继而会对婴儿产生长期影响，包括对婴儿期和儿童期身体和认知发育的影响，以及因营养不良导致的代谢适应，进而影响后期非传染性疾病（如心血管疾病和肥胖）的风险。近期研究表明，产前妊娠糖尿病暴露可能导致表观遗传改变，从而增加日后患2型糖尿病的风险。来自中低收入国家（LMICs）的证据也支持这些发现。例如，在印度，浦那母体营养研究的结果表明，微量营养素缺乏（如维生素B12）也可能导致低出生体重和后期糖尿病风险增加[13]。

孕产妇营养不良通常由食物短缺或经济困难引起，导致粮食不安全，并造成营养素摄入不足。胎儿期营养不良暴露与低出生体重和儿童期发育迟缓相关，进而导致成年身高较矮和经济生产力降低[14,15]。胎儿期营养不良还会对认知发育产生不利影响，因此也与较低的教育成就水平相关。由于孕产妇营养不良导致的低出生体重与晚年患非传染性疾病和肥胖的风险增加有关[16,17]。

孕产妇营养过剩对母亲和胎儿都有害。当能量摄入超过能量消耗时，就会发生营养过剩，通常导致超重和肥胖。对于妊娠期女性而言，营养过剩会增加妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病的风险。对于胎儿而言，母亲患有妊娠期糖尿病会增加巨大儿、高血糖以及胰岛素水平升高的风险，这些与新生儿低血糖、先天性畸形、早产、死产和新生儿死亡相关。此外，有证据表明，肥胖女性的卵巢卵泡中会积累更多代谢物，这与其后代晚年患心血管疾病和肥胖的风险增加有关[18]。

特定维生素和矿物质的缺乏可能是由于不良或不充分饮食导致摄入不足，或是因为快速生长或月经出血等原因造成营养需求增加。即使存在营养过剩，也可能出现微量营养素缺乏，而饮酒和吸烟等生活方式因素会影响其吸收。母亲体内维生素和矿物质的缺乏会影响其后代，因为许多微量营养素会通过胎盘从母体到胎儿进行传递。例如，孕妇产前25(OH)D水平会影响后代出生时的骨量。安妮公主研究——一项在南安普顿开展的关于孕妇及其子女的队列研究——表明，孕妇产前25(OH)D水平与后代骨量之间存在正相关关系：妊娠晚期母亲25(OH)D水平较低，与其后代在9岁时通过双能X射线吸收测定法(DXA)测得的全身骨矿物质含量和骨密度降低相关[19]。南安普顿妇女调查（在出生时和6岁时）也得出了类似结果[20]，而澳大利亚Raine队列的最新发现进一步显示，这种关联可持续至20岁左右，即峰值骨量形成的年龄[21]。

越来越多的证据表明，母体饮食对胎儿后期健康的影响在妊娠开始前就已确定，这凸显了孕前作为预防后期非传染性疾病关键时期的重要性[22]。许多改善孕产妇营养的干预措施只有在女性知道自己怀孕并寻求产前保健时才开始，因此错过了孕早期的大部分时间，而这一时期正是胎盘形成和器官发生的阶段。南安普顿的研究表明，教育程度较低而处于不利地位的育龄妇女，其饮食质量较差[23]。母体质量差的饮食与其子女骨骼发育、脂肪堆积和认知发育较不理想模式相关[24]。证据显示，许多女性（尤其是年轻女性）并未计划或为怀孕做准备，非计划怀孕仍然很常见[22]。女性在妊娠期间的健康行为深受其社会环境的影响，研究显示，仅有少数计划怀孕的女性遵循了健康妊娠的相关建议，例如增加水果和蔬菜摄入、叶酸摄入以及戒烟戒酒[25]。

5. 机制

非传染性疾病（NCD）的病因复杂，遗传和环境因素均起作用。通过识别候选基因来实现非传染性疾病预防和治疗的研究备受关注。遗传多态性可能解释胎儿发育不良以及后续的疾病风险。惠康信托护理控制联盟的一项研究发现了多个新的基因位点和基因，这些基因影响个体对一系列疾病的易感性，包括冠心病和1型和2型糖尿病[26]。然而，尽管已确定了一些非传染性疾病的候选基因，但几乎没有证据表明这些基因也与胎儿发育相关。更重要的是，即使结合已知与特定疾病相关的基因位点的影响，也无法解释人群水平上的显著风险[27]。

5.1. 表观遗传机制

表观遗传学的出现使得人们能够探索将早期暴露与后期疾病联系起来的分子机制。表观遗传修饰并非源于DNA碱基序列本身的改变，而是由基因表达的变化引起，这种变化是胎儿在发育环境中通过DNA甲基化、染色质修饰或小非编码RNA所介导的。表观遗传机制是发育可塑性的基础，而发育可塑性正是胎儿发育与后期疾病风险之间关联的根本所在[3]。有证据表明，母体因素可以调节其后代的基因表达，从而影响[8,28]。例如，母亲营养不良会导致基因甲基化改变，并增加后代在成年期发生代谢综合征的风险[29]。此外，最近的研究表明，产前妊娠糖尿病暴露可能导致表观遗传改变，从而增加日后患2型糖尿病的风险[30]。早期发育对饱腹感和食物偏好的影响提示，一旦在早期生命中设定了设定点，可能很难甚至无法逆转。这或许可以解释为何成年期的生活方式干预效果有限且难以持续[22]。动物研究还表明，妊娠期间补充叶酸有可能预防部分导致非传染性疾病发展的表观遗传改变[31]。

5.2. 行为机制

人们所采取的健康行为将改变其在整个生命历程中的疾病风险。童年和青春期是健康行为得以形成的生命历程阶段[32,33]。吸烟和烟草使用、不健康饮食、缺乏身体活动以及有害饮酒均与非传染性疾病风险增加相关。这些风险因素在全球层面造成了巨大的疾病负担[34]。它们可能对健康产生直接的影响，也可能通过影响高血压、高血糖和胆固醇水平的发展，进而增加心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的风险。由于中低收入国家人群中传染病发病率下降、体力活动模式和饮食结构的变化以及人口老龄化，健康风险发生了转变，导致近几十年来非传染性疾病的患病率翻倍[35]。

非传染性疾病（NCDs）的风险因素，包括血压升高、不良脂质谱和肥胖，可能在童年时期就开始出现，并持续到青春期和成年期。在婴儿期和童年期建立健康的饮食和身体活动模式，将促进健康，并在整个生命历程中预防非传染性疾病的发生[32]。已有充分证据表明，母乳喂养有助于降低感染风险，并保护婴儿免于婴儿猝死综合征（SIDS）。此外，也有证据显示，婴儿期接受母乳喂养者在成年期患肥胖和糖尿病的风险较低。儿童期常见营养不良，包括婴儿期的铁和维生素缺乏，以及摄入不适当的高能量食物，这些都会增加儿童期肥胖的风险[36,37]。父母喂养子女的方式及其对子女饮食的控制，对儿童早期饮食模式和儿童肥胖风险有显著影响；同时，父母的身体活动水平和久坐行为也常常反映在子女的行为中[32]。由于存在采纳不良健康行为的可能性，青春期成为非传染性疾病发展过程中的关键阶段[33]。青春期是身体和心理变化的时期，也是年轻人发展独立性的阶段。青春期形成的新行为可能对健康产生积极或消极的影响[38]。如吸烟和饮酒等在青春期形成的行为往往会延续至成年期，凸显了在此期间进行干预以预防后期疾病的重要性。

青少年怀孕在发达国家和发展中国家都是一个重要问题。早年怀孕和早婚不仅影响健康，并影响女孩的教育和技能及社交网络的发展，所有这些都会损害她们的未来健康和福祉，以及她们子女的健康[39]。与20–30岁女性发生的妊娠相比，青少年怀孕对母亲和儿童的不良结果风险更高；死产、新生儿死亡、早产、低出生体重和产后抑郁在青少年怀孕中更为常见[40,41]。较年轻年龄发生的妊娠通常是非计划怀孕，因此叶酸摄入不足和饮酒等不良妊娠结局的风险因素更可能发生，这些会对胎儿的早期发育产生有害影响[42]。

6. 干预措施

观察性和机制性证据表明，母体营养对子代未来的健康具有影响，这促使人们高度重视改善育龄妇女的健康与营养。营养补充（多种微量营养素补充和用于纠正缺乏症的单一维生素补充剂）以及行为改变为改善女性在孕前和妊娠期间的营养状况提供了两种途径[42]。对于纠正妊娠期维生素D缺乏等微量营养素缺乏症，传统的随机对照试验为候选政策的理论和实际评估提供了严谨、良好控制的框架。而在对行为改变干预措施的评估中，则需要采用更复杂的策略，并应用不同的评估模型（如复杂干预研究或自然实验）。

6.1 营养补充

营养补充试验包括单一维生素补充剂和多种微量营养素方法。当妊娠期间发生维生素缺乏时，补充已被证明在发达国家和中低收入国家环境中均可预防孕妇及其婴儿的不良影响[43]。最近一项基于英国的维生素D补充试验——母体维生素D骨质疏松研究（MAVIDOS），检验了孕妇产前维生素D补充可增加子代骨矿物质含量的假设。超过1100名女性被随机分配每日服用1000 IU 维生素D3（胆钙化醇）或匹配安慰剂。女性从妊娠14周开始服用补充剂，直至婴儿出生。该研究采用双盲设计，在三个研究中心（南安普顿、谢菲尔德、牛津）进行[20]。尽管通过双能X线吸收测定法（DXA）在出生后两周内测量的子代全身骨矿物质含量（BMC）在补充组和未补充组之间没有差异，但这一关系受到分娩季节的显著调节。因此，在预先指定的分析中，在冬季出生的新生儿中，接受维生素D补充的母亲所分娩的新生儿其全身BMC比安慰剂组母亲所生新生儿高出超过0.5 SD（p= 0.004）；季节与治疗之间的交互作用也具有统计学意义（p= 0.04）[44]。这种季节‐治疗交互作用与已知的25(OH)D浓度的季节性变化一致[45]，即在温带北半球国家，25(OH)D浓度在冬季/春季最低，在夏季/秋季最高。在冬季分娩的情况下，基础25(OH)D浓度最低的时期恰好与妊娠晚期母体到胎儿钙转移最多的时期重合。

事实上，对于夏季/秋季分娩的母亲，安慰剂组母亲的25(OH)D浓度从孕早期到孕晚期有所上升，但在春季尤其是冬季分娩的母亲中则呈下降趋势。相比之下，接受维生素D补充的母亲无论分娩季节如何，其25(OH)D浓度均有所上升。通过补充剂消除因冬季分娩引起的25(OH)D浓度季节性下降可能是骨骼发现的关键，目前正在进行进一步的机制性研究。维生素D补充似乎是安全的；这些发现支持英国及其他地区的现行建议，并可能为妊娠期维生素D补充采取更分层的方法提供依据。

多种微量营养素方法已在低收入和中等收入国家进行评估。例如，在印度孟买，一项基于食物的补充剂对孕产妇和婴儿结局的影响在孟买孕产妇营养项目 (MMNP)[46]。该干预措施针对6000多名女性，每日提供一份点心。干预组女性的点心由绿叶蔬菜、水果和牛奶制成，而对照组女性则获得由低微量营养素蔬菜（如土豆和洋葱）制成的点心。女性从妊娠前90天或更长时间开始，直至分娩，每天食用这些点心，并辅以日常饮食。在随机分配到干预饮食与对照饮食的6513名女性中，有2291名女性怀孕，1962名女性产下活产单胎新生儿，其中1360名新生儿接受了测量。该干预措施显著降低了妊娠期糖尿病的患病率——干预组女性的发病率比对照组女性降低了一半。对于非体重不足且在受孕前三个月接受补充的母亲，其低出生体重的患病率有所下降（按方案分析：干预组为34%，对照组为41%）。这些变化是否能降低后代的非传染性疾病风险仍有待观察。最近的一项系统性综述发现，妊娠期间开始使用的孕妇多种微量营养素补充剂在生长、血压或认知功能方面的长期益处尚无令人信服的证据[47]，但目前尚无任何从孕前开始微量营养素补充的研究（如孟买试验）实现足够长的随访时间来回答这一问题。

6.2. 健康行为干预措施

孕前和妊娠期间的行为改变方法可以改善女性的健康行为。虽然营养补充可以解决特定的营养素缺乏问题，但行为改变方法能够提升整体饮食质量。妊娠期是女性更倾向于改善其健康行为的时期，因此，这是解决吸烟和不良饮食等不健康行为并促进健康行为的良好时机[48]。孕前改变女性的健康行为更具挑战性，部分原因是这部分女性可能仍是青少年，对自身健康对婴儿影响的认识有限。

女性对自己能够做出此类改变的信心或自我效能，是决定她们是否会改善健康行为的重要因素。弱势背景的女性普遍存在自我效能水平较低的情况，这意味着她们更不可能拥有健康的饮食[49]。许多研究已证明，自我效能水平较高与更好的饮食行为之间存在关联[50]。证据综述表明，具备某些特征的干预措施更有可能改善弱势女性的健康行为。这些特征包括：提供有关健康行为风险和益处的信息；目标设定；以及在初始干预后持续提供支持[51,52]。现有证据表明，有必要采用通过提升参与者自我效能来发挥作用的增权方法。

妊娠期间试验的证据也表明行为改变方法的有效性。两项近期的英国试验表明，妊娠期间的干预措施能够成功改善女性的健康行为。在UPBEAT和LIMIT试验中，女性在整个妊娠期通过与卫生保健工作者的定期接触获得支持。这些干预措施改善了饮食，尽管它们并未改善妊娠期糖尿病和大于胎龄儿这一主要结局[53,54]。重要的是，这两种干预措施都包含了目标设定这一组成部分，表明赋权方法更有可能成功促进行为改变。

在英国南安普顿，一项针对育龄妇女（在两次怀孕之间且至少已有一个孩子）的基于社区的干预采用了赋权方法。该干预项目为南安普顿健康倡议，旨在改善弱势背景女性的健康行为。该干预实施于确保开端儿童中心[55]。这些中心旨在为有五岁以下儿童的女性提供服务和支持，最初重点服务于贫困地区。确保开端工作人员会接触到前来中心的女性及其儿童。工作人员接受了支持行为改变的技能培训：健康对话技能[55]。培训后，工作人员改变了与女性的互动方式，采用开放式探索性问题，多倾听少说话，并鼓励女性设定目标。这些改变在培训一年后仍然明显[56]。评估显示，与对照组女性相比，接触过受训工作人员的女性在其控制感和自我效能方面的下降幅度显著更小，尽管饮食方面未观察到影响[57]。自我效能和控制感是已知与弱势女性饮食质量相关的心理因素。这些发现表明，如果该干预在能够实现女性与受训工作人员频繁接触的环境中实施，可能有助于改善女性的健康行为。女性在妊娠期间会接受相关服务，这为反复接触“健康对话技能”干预提供了机会，目前一项正在南安普顿妇产医院针对接受产前护理的孕妇开展的试验，正在评估该干预在妊娠期间的有效性。

在孕前改变女性的健康行为更具挑战性，但可以说比妊娠期更为重要，是预防后期疾病的关键时期。国际妇产科联盟（FIGO）最近的建议指出，孕前养成健康习惯，从而改善母体营养，将对下一代带来重要益处[42]。其中一个挑战是如何在孕前阶段吸引女性参与干预措施，并找到既可接受又经济可行的方式以维持其参与。南安普顿健康倡议中实施的行为改变技能（健康对话技能）可由医疗卫生和社会服务人员在多种环境中使用，有望应对孕前吸引女性参与的挑战。这些技能易于掌握且基于理论，专为简短咨询设计，旨在支持饮食和生活方式的改变。吸引青少年参与可能面临更多挑战，因为他们相比其他年龄段的女性更少接触常规医疗卫生和社会服务。针对这一群体，需要采用更具创新性的方式来促进孕前健康。在英国，教育干预措施有潜力改善青少年的健康行为。LifeLab 干预就是此类干预的一个例子。年龄在13至14岁之间、就读于汉普郡中学的青少年将接受为期三周的学校课程，辅以教师专业发展支持，并前往当地医院的教育设施参观一次。LifeLab 的目标是提高年轻人的健康素养，帮助他们理解自身健康行为对其未来健康及子女健康的长期影响[58]。

类似的方法正在较不发达的社区中使用。例如，在南非，少女的肥胖率较高，导致妊娠期糖尿病和低出生体重的发生率较高。目前正在开发一项旨在减少少女肥胖的干预措施，该措施将利用经过行为改变技术培训的社区卫生工作者，empowering 少女改善她们的健康行为[59]。

新型技术在促使青少年改变其健康行为方面也具有潜力。数字干预的覆盖范围和可及性，加之高收入国家（HICs）约90%的16至24岁年轻人拥有智能手机，使其成为向青少年提供行为改变干预的显而易见的方式[60]。此类干预措施正变得越来越普遍，并有一些有效性的证据[61]，尽管令人意外的是，这些证据中极少涉及青春期。手机技术在低收入和中等收入国家（LMICs）和高收入国家（HICs）的广泛普及表明，这是一个实施低成本、群体层面饮食和生活方式改善的平台。目前仍存在的挑战是克服此类干预措施迄今所表现出的使用率低、失访率高和效应量小等问题[62]。贯穿生命历程的干预措施，特别是关注早期生命因素的干预，也可能带来经济效益。据估计，在低收入国家，每使一名婴儿达到正常出生体重，减少低出生体重所带来的经济效益约为580美元。主要收益来自提高劳动生产率以及降低发病率和死亡率[63]。以早期生命为重点的生命历程方法还有助于减少健康不平等，进而产生进一步的经济效益[10]。未来的干预研究应收集经济数据，以便进行适当的成本效益分析。

7. 结论

采用生命历程方法应对非传染性疾病，可以在生命历程的早期阶段进行预防，从而对后期疾病风险产生显著影响。观察性和机制性证据表明，孕前和妊娠期间的母体营养对未来子代健康具有重要影响，并阐明了母体营养与胎儿和儿童生长发育之间关联的机制。这些证据强调了采取干预措施的重要性，即通过针对女性在孕前和妊娠期间的一系列营养和行为策略，改善母体营养。