颅内医疗设备跟踪技术综述

颅内医疗设备跟踪系统：综述

引言

如今，外科医生在到达人体内部深层且关键的结构时，可用的方法非常有限，且现有工具仍不够精确。在神经外科领域，多种新兴疗法如深部脑刺激（Hariz等人，2013）和基因疗法（霍凯米勒等人，2016）要求对大脑深层区域进行操作，进一步凸显了这一需求。真正的医学挑战在于，在不损伤大脑重要区域的前提下，抵达深层的病理结构（图1）。事实上，从大脑皮层表面到可能位于大脑深部的目标区域之间，分布着关键的功能连接通路和供血血管，例如图2所示的白质纤维束。目前，神经外科手术依赖于高精度的成像技术，如CT（计算机断层扫描）和MRI（磁共振成像），可提供亚毫米级预规划路径（Fitzpatrick，2010；卢等人，2015）。然而，这些系统虽然具备较高的空间分辨率，却无法作为实时工具使用（时间分辨率不足），可能导致手术精度下降，因为大脑可能因脑脊液渗漏或肿瘤逐步切除而发生移位。现代术中神经影像的目标是在整个手术过程中兼顾空间分辨率和时间分辨率，同时不损失任何精度。

过去二十年微型机器人技术的进步（沙耶和斯泰凡，2013），特别是在推进和导航方面（库默等人，2010；哈利勒等人，2014；托托里等人，2011；金等人，2016；邱等人，2015；艾哈迈德等人，2016；维兰加等人，2016；戴等人，2016；索洛韦夫等人，2009；马格丹茨等人，2015），开辟了新的前景。在人体内的导航（里奇等人，2018；泰勒等人，2016；陈等人，2018），若要实现完全可控，需要一个能够在不损伤人体的情况下穿透组织和骨层提供定位测量的跟踪系统（图3）。迄今为止，关于微设备导航的研究通过在体外系统中测试并依赖基于视觉的技术来回避这一问题，而这些方法在 invivo 实验中毫无用处（乌尔马斯等人，2018；哈利勒等人，2014，2018）。由于人体组织的连续层次（图3）具有显著不同的特性，因此可能会带来大量干扰。挑战在于手术过程中实时定位亚毫米级医疗器械，同时即使在这些干扰条件下仍保持相同的精度（玛丽安娜·梅迪纳‐桑切斯和奥利弗·G·施密特，2017）。

在此上下文中，此类一个系统应满足多个标准：对人类安全、侵入性最小、证明效果最佳亚毫米级定位精度，能够在整个头部内运行，实时工作，尽可能小巧，并消耗最少的能量。

关于颅内定位的多维挑战，本文旨在提供医疗设备跟踪系统的最新研究进展。该研究涵盖了体内定位的不同解决方案，并强调了颅内情况的影响和挑战。本工作的贡献在于结合了头部环境条件和微型设备定位需求。

系统将根据基本物理原理进行分类。对于每个系统，将深入描述其物理原理和可能的定位测量，以突出其在所需治疗方面的局限性。

2 | 现有跟踪系统

关于人体跟踪系统的文献可引出一种物理分类：磁场（2.1）；基于频率的电磁波（2.2），包括无线电波（2.2.1）、光学（2.2.2节）和甚高频（2.2.3）；磁共振（2.3）；超声波（2.4），其分为成像（2.4.1）和跟踪系统（2.4.2）；以及混合系统（2.5）。文中阐述了物理效应和生物环境的特性，以更好地解释每种技术的优缺点。随后，详细描述了不同系统及其特性，进而提出实现头部微型医疗设备术中跟踪所需的技术改进方向。

2.1 | 磁场

在（费曼，1963年）中，费曼证明了磁体和线圈1产生相同的field形状。本节介绍的论文基于这两个组件之一。根据（费曼，1963年），某一点的磁场field可以沿三个维度表示：Bx、By和Bz。当考虑距离比时，显然B ∝ 1 R 3, 即磁场随立方距离的倒数成比例减小fieldR 3。从生物学角度来看，人脑是一种具有不同相对介电常数 εr。米歇尔、埃尔南德斯和李（米歇尔等人，2017）提供了脑组织介质的具体数值，并证明水浓度水平会导致不同的介电常数。事实上，水分子的电学特性以及介质的相对介电常数是波频率的函数。图4展示了脑组织的电学行为随波频率的变化情况（数据来源：（哈斯格尔等人，2018年））。可以看出，灰质和白质的相对介电常数在 10Hz以上急剧下降，直接影响磁场。

（Son等，2016）的作者提出了一种跟踪系统，该系统在医疗设备（6.8× 6.8× 12.4mm3）上嵌入一个磁体，由外部磁体供电，并通过64个霍尔效应传感器阵列2（图5）获取其位置。每个传感器测量磁场B。该系统能够在50 毫米深度下以200赫兹的频率实现对设备位置和方向的测量，精度为2.1毫米和6.7◦。此外，该设备需要嵌入磁体，但无需能源。由于仅需毫米级切口即可插入，该系统可被视为微创。

（Plotkin和Paperno，2003）描述了一种基于64线圈阵列和嵌入式单轴接收线圈（直径0.9毫米，长度3毫米）的跟踪系统（图6）。为了确保精度与跟踪频率之间的最佳权衡，作者将过程分为两个步骤：初始化阶段通过顺序激活64个线圈以最大化精度，而跟踪步骤仅使用8线圈子阵列以减少计算时间。该技术在50赫兹下可实现亚毫米级定位精度（750μm）和0.7 ◦方向精度，深度可达200mm。嵌入式线圈体积大，且需要能源来处理接收到的信号。

另一个系统（Dai等，2018）依赖于一种三轴集成式磁强计，该磁强计通过测量由外置线圈产生的交变磁场来获取位置信息，同时测量地磁场以获得方向信息（见图7）。该传感器技术在开放空间环境下可实现1.3毫米的精度和1.4◦，最高可达2500赫兔，作用深度达100毫米深度。该集成式传感器需要能量工作，并且具有 3× 3× 1.4毫米3机载元件，因此被视为微创。实验结果是在开放空间环境中获得的，因此不完全适用于体内评估。

本节最后一个跟踪系统是通过外置旋转磁体驱动胶囊进行螺旋运动的系统（Kim等，2010）。该系统配备了4个霍尔效应传感器（2个位于旋转轴上，每个其他轴上1个），安装在 5× 5× 5mm3,的结构上，因此该系统被归类为微创。当传感器与磁场对齐时出现的磁场峰值可用于确定胶囊的位置和方向。作者显示，在最大距离300毫米时，位置和方向的精度分别约为10毫米和 8◦。其论文中未指定工作频率。

嵌入这四种系统之一所需的毫米级尺寸不符合微型医疗设备的体积要求。通常，传感器小型化会恶化信噪比 （SNR），从而降低系统精度。由于磁思传感器的信噪比与其尺寸成正比，而大脑产生的噪声限制了其尺寸难以小于毫米级别（Hämäläinen等人，1993）。因此，挑战在于减小系统尺寸的同时保持信噪比。此外，不同作者所呈现的结果均在均匀介质环境中获得，而人头由多种介质组成，可能会改变信号并降低宣称的性能。磁铁基设备还受到来自多种源的环境磁器器影响（地磁field、手术器械、成像系统、人员、远程环境如地铁或有轨电车）。该问题可通过引入法拉第笼进行屏藏来缓解。总之，(??)明确指出了信号强度与传播距离的立方距离的倒数之间的关系，形成了一个目前仍难以克服的物理障碍。

2.2 | 电磁波

通过介质从植入式医疗设备发送到传感器的电磁（EM）信号，可以通过波动理论表示：

r(t)= P L(d) s(t −τd(ω))+ n(t) (1)

其中r(t)表示在时间t的接收信号，PL(d)表示沿距离d的路径损耗系数，s(t −τd(ω))表示在时间t −τd(ω)发送的信号， τd(ω)表示在脉冲 ω下的波传播延迟，n(t)表示总噪声。无噪声信号的范数可如公式(2)所定义，其中初始强度为I0，吸收系数为 α。该吸收系数可与材料的虚折射率 κ和波长 λ相关联（3）(Saleh和Teich,2001)。

| r(t)| = | s(t −τd(ω))| P L(d)= √I0e − α 2 d (2)

α= 4π λ κ (3)

波传播的延迟 τd(ω)为：

τd(ω)= d v¯d(ω) (4)

其中 ¯vd(ω)为路径d上的平均速度，该模型出自(Kawasaki和Kohno,2009)：

v¯ d(ω)= c √ε r(ω) (5)

其中c为真空中的光速， ε r( ω)为在脉动 ω下沿路径d的组织相对介电常数的加权平均。波脉动 ω与组织相对介电常数 ε r 之间的关系在第2.1节图4中进行了解释。电磁信号的相位与距离不成正比，因此无法在信号与传播距离之间建立直接联系。电磁信号也可以根据量子理论描述为一种粒子，即光子，其能量用(6)表示。

E=~f=~c λ (6)

其中~是普朗克常数，f为光子频率， λ为其波长，c为真空中的光速。

电磁波谱被划分为按频率划分的家族（图8）。Than等，2012的研究提到，只有无线电、光学、X射线和伽马频率在人体组织中表现出足够的穿透能力。然而，尚未开展关于人体组织吸收的完整研究；换句话说，其虚折射率 κ尚未完全明确。尽管如此，已有一些关于窄谱的研究发表，例如针对一半无线电频率[10MHz − 500MHz]的磁场有效穿透深度的表示 （图9）（Röschmann，1987）；针对可见光谱[187THz−999THz]的皮肤表皮和真皮折射率的测量（Ding等，2006）；或针对甚高频率[2EHz − 480EHz]不同组织的能量吸收累积因子的研究（Manohara等，2011）。头部多组织结构会在界面处产生反射，这些反射通过产生虚假位置直接影响定位测量（图10）（普尔霍马永等人，2014）。跟踪系统将根据具有足够穿透能力的三个子类进行讨论：无线电、光学和甚高频率（X射线和伽马射线）。

）)

)

2.2.1 | 无线电波频率

对于射频（RF）范围，信号在人体组织中传播的路径损耗系数P L(d)(1)在(Sayrafian‐Pour等，2009)(7)中进行了统计建模。

P L(d)= P L(d0)+ 10α l og10(d/d0)+ S, d ≥ d0 (7)

其中PL(d0)是参考距离d0= 50mm处的路径损耗， α为路径损耗指数，S为多种材料环境引起的随机散射。(Sayrafian‐Pour等，2009)提供了深层和近表面组织的PL(d0)、 α以及S，这些参数仅在距离d大于阈值d0 时有效。他们的研究绕过了射频折射率数值的缺失问题。

普尔霍马尤恩等人，2014提出了一种基于体外射频传感器阵列与发射电磁波的植入式医疗设备协同工作的跟踪系统。他们的研究基于（1），考虑了相移和路径损耗。图11展示了该系统原理，包括体表传感器和底部阵列。传感器接收植入物发送的信号，处理单元将其与模型进行比较以推导出植入物的位置。该方法在网格步长和计算时间之间构成了一种权衡。在仿真中，他们在50毫米至100毫米深度范围内实现了7毫米的位置精度，但未指定潜在工作频率。如果用于胶囊内窥镜检查，此类系统可能被视为微创或侵入性，具体取决于胶囊的尺寸。此外，发射器需要机载体积和运行所需能源。

另一种射频系统仅基于路径损耗方程（7）（王等人，2011）。作者构建了一个或两个由 4× 4个传感器组成的网格，将其放置在体表，并与嵌入式射频发射胶囊配对。他们直接根据接收信号强度（RSS）推导距离，并忽略不同身体组织层引起的延迟。在仿真中，针对3个器官（胃、小肠和大肠），当深度范围为50毫米至200毫米时，位置精度达到40毫米。他们未说明工作频率；其嵌入式胶囊体积大，且需要消耗能量来发送定位信号。胶囊内窥镜可能因其尺寸而被归类为微创或侵入性。

(威勒等人，2011)的作者介绍了一种基于相位差的射频跟踪系统，该系统利用射频识别（RFID）过程3。他们在模拟人体的容器周围放置了多个RFID传感器，并插入了一个RFID标签（90× 10× 1毫米 3），这使得该系统属于侵入性系统。作者在不同已知位置对系统进行训练，以find标签工作空间中的优化测量传感器权重。通过他们的精细网格训练（5毫米步长），在深度为85毫米至117毫米之间时实现了1.6毫米的位置精度。方向标签在实验过程中没有发生变化，且未提及工作频率。该标签无需能量即可工作，但需要将其体积嵌入。

)

所介绍的射频设备所需的毫米级（或更大）尺寸不符合微型医疗设备的要求。此外，这些结果是通过仿真或在均匀环境中获得的，限制了其实际应用价值。实际上，颅腔会迫使增加侵入性，即需要在颅骨上开窗以保持性能，或者穿透各层组织从而降低精度。关于噪声问题，电磁频率管理为每种电磁通信类型预留了特定的频率带宽，从而减少了与噪声相关的问题。最后，电磁射频技术的主要局限在于缺乏精确的人体建模。

2.2.2 | 光频率

与射频信号相比，光信号在组织中的穿透深度较低。在（Huber等人，2008）的补充方法部分中，描绘了光在小鼠开放大脑内的穿透情况，显示光强度在传播一毫米后减半。Yizhar等人（2011）也测量了光在脑组织内的穿透深度，发现其穿透深度被限制在2毫米以内（图12）。在闭合颅骨的情况下，由于骨层对光的完全吸收，光无法穿透进入大脑。这一现象严重限制了光频率的应用，使其仅能用于近距离环境定位。

一种相关研究方法由（包等人，2014）提出，该研究采用一种配备每秒6帧（fps）摄像头的无线胶囊内窥镜 （WCE），用于胃肠道（GI）的无创成像。作者提出了一种里程计过程，该过程使用ASIFT4特征点识别算法。如图13所示，通过基本几何方法估算两帧之间的位移，其中P为在两帧中检测到的特征点，C和C′两个相机位置， θ1以及 θ2两个角度深度和R小肠半径5。作者在通过内窥镜拍摄的连续帧对上进行测试，达到了2.71厘米的精度。在实际情况下，由于新位姿的估计基于前一次的结果，实际定位的不确定性会在每次新的位姿估计时累积增长。这类定位系统（即相对定位系统）通常需要附加一个绝对定位系统来校正位置，从而避免误差发散。由于精度仅从相邻帧对中推算得出，因此无法在更长的帧时间（例如 2 6秒）内进行比较。该系统工作频率为 6赫兹，由于嵌入式相机需要机载体积和能量才能工作，因此被视为侵入性系统。总之，光波因被大脑强烈衰减，必须搭载于设备内部。然而，现有技术（主要是特征点识别）尚不具竞争力，仍需改进。

2.2.3 | 甚高频率

如文献（6）所述，频率越高，光子能量越高。甚高频率（VHF）包含能够电离6原子的光子。人体在暴露于此类辐射时所吸收的剂量以戈瑞（Gy）为单位，1戈瑞对应每千克物质吸收1焦耳的能量。剂量的危害程度以西弗特（Sv）衡量，其值取决于组织敏感性和辐射类型。根据世界卫生组织（WHO）的说法，暴露于此类辐射可能导致器官功能障碍或皮肤发红、脱发、辐射灼伤和急性辐射综合征等健康影响（世界卫生组织，2016）。在此背景下，国际放射防护委员会（ICRP）建议设定辐射剂量限值，以避免有害健康影响（表1）（瓦伦丁和放射防护，2007）。

	限值剂量来自 occupa‐ tional exposure7	公众暴露的限值剂量 sure
d effective dose	20毫希/年，取5年平均值 任何单一年份不得超过> 50毫希	1毫希/年

表1 国际放射防护委员会（ICRP）推荐的限值剂量（数据来自（Valentin和辐射防护，2007））

CT扫描仪由一个X射线管8和一个闪烁探测器9,组成，二者面对面安装在旋转机架上（戈德曼，2007）。通过传感器阵列的预先规划的平移与旋转，CT扫描可提供目标器官的图像切片（图14）。该技术无需将任何物体插入人体，因此完全是非侵入性的。在性能方面，(弗洛尔等，2004)证明了使用64层传感器相较于16层传感器的优势。更多的层数结合先进的z轴采样10技术，能够在z轴上获得更薄的切片，从而实现0.36× 0.36× 0.36mm3的体素，时间分辨率为160ms至85ms之间，即6.3Hz到11.7Hz。(弗洛尔等人，2006)的作者还评估了一种双源CT扫描仪，其由两组管‐探测器对（DSCT）构成，在机架上具有90°的相对角度偏移（图15）。这种结构使得切片时间相较于单源 CT扫描仪减少一半。作者实现了0.5×0.4×0.4mm3的体素尺寸，时间分辨率为83ms，即12Hz。由于CT技术具有非侵入性，因此不需要能源或机载体积。

正电子发射断层扫描（PET）扫描仪基于放射性分子，其衰变会释放出由闪烁探测器检测到的光子。主要使用的放射性示踪剂及此类系统的医学方面在（舍夫佐夫‐泽布伦等，2015）中有详细说明。PET技术的性能已在理论上从空间角度进行了研究分辨率（摩西，2011）。作者获得临床相机理论最大空间分辨率为2.36毫米半高全宽11。正电子发射断层扫描技术仅需将放射性示踪剂引入体内，因其尺寸级别而属于微创技术家族。

计算机断层扫描和正电子发射断层扫描在考虑其性能和限制的情况下，符合微型医疗设备的要求。这类技术的主要局限在于，暴露于高频波可能带来危害。黄等人，2009的研究已证实暴露与归因于寿命的癌症发病率风险之间存在关联。这一影响导致监管机构限制剂量，或换句话说，规定了最长使用时间，从而阻止其在长期应用中的使用。

2.3 | 磁共振

磁共振成像利用人体内可移动的氢（质子）发出的信号。实际上，由于其带电特性，这些质子的自旋会产生可检测的磁场。

磁共振成像测量包含三个步骤：

• 超导磁体产生一个静止的外部磁场，导致每百万个质子中有少量可移动的质子对齐并达到低能态。
• 发射线圈产生射频辐射（垂直于磁场），质子吸收这些射频辐射后会跃迁到一个短暂的高能态。二维空间（切片）通过射频辐射的幅度和相位进行编码。
• 射频辐射停止后，质子发生弛豫并以其共振频率发射光子。通过测量弛豫时间常数来获取磁共振成像图像。

磁共振成像领域基于三种主要技术：

• T1加权成像测量的是质子弛豫所需的时间，即返回低能量状态所需的时间。该过程需要质子与其环境之间进行能量交换，换句话说，间接测量的是大分子环境。
• T2加权成像测量由于质子去相位导致相位相干性累积损失的质子信号衰变。该现象持续的时间反映了特定组织中移动氢的比例。
• 质子密度（PD）通过使用几乎消除上述T1加权和T2加权信号的成像参数，直接测量移动质子的数量。

对于更多信息、MRI序列、设备和临床应用详见（Himes和Young，2015） )。

Zeineh等，2014年关于超高分辨率脑部图像的研究中使用的设置列于表2。另一项研究（Stucht等，2015）介绍了一种系统，可在成像时间内校正患者运动，实现了高空间分辨率（图16）。该研究使用的设置也总结在表2中。

体素尺寸[mm 3 ]	每层所需时间[s]
0.4× 0.4× 0.4 0.7× 0.7× 0.7 0.8× 0.8× 0.8	5.18 2.06 2.01
0.12× 0.12× 0.6 0.25× 0.25× 2 0.44× 0.44× 0.44	145.33 48.75 3.16

表2（Zeineh等，2014）中使用的设置（第一行）和（Stucht等，2015）中使用的设置（第二行)

MRI技术能够实现对人体的无创成像。在空间分辨率方面，它满足了微型医疗设备的要求。表2显示每层时间超过一秒，成像频率低于1赫兹。图17展示了表2的数据，并突出了空间与时间之间的权衡分辨率。总之，使用MRI技术时，如果需要亚毫米级分辨率，则时间分辨率受限于1赫兹以下。这就是到目前为止， MRI技术尚未用于亚毫米设备追踪的原因。

颅内医疗设备跟踪系统：综述

2.4 | 超声波

穿过介质传播的超声信号由从一个分子传递到下一个分子的粒子振动组成。声波可以是纵向的或横向的，即粒子振动方向可与传播方向平行或垂直。只有固体允许横波传播。根据（Ziskin,1993年），软组织的行为类似于液体，仅支持纵波，而骨骼则可支持横波。声波在组织中传播时，由于任何材料固有的内摩擦，会引起能量损失。这种衰减包括多个过程：扩散12,、吸收13以及由反射、界面折射和散射组成的偏转。人体内衰减的两个主要来源是组织中的吸收和界面处的损失。

10 log10( Ir Is)= −Ax · d · f (8)

对数吸收（ I r Is）与声波频率f（单位为[MHz]）以及传播路径d（单位为[cm]）呈线性关系，其中Ir为接收到的信号强度，Is为发送的信号强度，Ax为组织x的吸收系数（单位为[dB/cm/MHz]）。界面处的信号损失主要由两种介质之间声阻抗差异引起的反射造成。反射可能是镜面的或漫反射的，具体取决于界面不规则性与波长之间的比例。根据（Ziskin,1993年），在人体组织中，由于细胞和组织成分的尺寸远小于声波波长，因此声波会被这些结构散射。扰动也源于材料固有特性。透射信号的偏转由斯涅尔定律建模，而介质中的声速则由牛顿‐拉普拉斯方程建模。

12将声能扩散到更大的波束区域，从而降低波束强度的效果。13将波束能量传递给材料并使其转化为热能的效果。

关于生物环境，头部由多种不同材料组成，如血液、骨骼、灰质、白质、脑脊液（CSF）、小脑等。这种多样性导致超声波传播路径上产生大量反射，例如脑脊液‐灰质界面会反射1.7%的信号，而皮质骨‐脑脊液过渡区域会反射63.1%的信号（数据来源：哈斯格尔等人，2018年）。这些反射引起多径问题并干扰定位测量。此外，组织吸收尤其是骨吸收也十分显著。图18展示了额部A内板14厚度上的衰减情况（数据来源：利利等人，2015年）以及2厘米白质对超声波频率的相对衰减（数据来源：哈斯格尔等人，2018年）。骨骼的衰减是白质衰减的二十倍。

超声波系统分为两个子类：一方面，利用注入血液中的声学造影剂进行工作的超声神经成像（2.4.1）；另一方面，超声跟踪系统（2.4.2）。

2.4.1 | 超声神经成像

超声波通过测量脑血容量（CBV）的变化，即脑血管网络内的血流变化，来动态成像大脑。其目的是展示外部刺激与相应脑区血流变化之间的相关性。德菲尤等人，2018年的作者描述了这一现象：CBV响应可能发生在单个皮层柱（约100微米）中，在300微秒的刺激后从0.3秒开始，并持续上升至1秒。CBV测量采用功率多普勒序列15，但由于上述影响，该方法对检测小型脑结构的敏感性不足。作者指出，将声学造影剂（微泡）注入血液可提高系统的敏感性，从而提升分辨率。超快多普勒是另一种提高信噪比的方法，其通过在千赫兹频率下采集图像实现。根据德菲尤等人，2018年的研究，超声波穿过颅骨仍存在困难，但可通过减薄颅骨或在其上打开一个超声窗来克服。

超快多普勒技术被用于成像清醒雪貂的丘脑‐皮层听觉通路（Demené等人，2016a）。作者采用了超快多普勒断层扫描(UFD‐T)，该技术简要来说包括以500赫获取的二维功率多普勒图像（每帧由以5500赫发射的11次倾斜平面波发射构成），并结合传感器的平移与旋转（更多细节见(Demenéet al.,2016b)）。他们在总体积为 14× 14× 20mm3的空间内实现了100微米的各向同性三维分辨率（图19）。为了获得这些结果，他们对每只雪貂进行了开颅手术，使该方法归类为侵入性，并使用了中心频率为15兆赫的定制微型探头。

超快超声定位显微镜(uULM)在（Erricoetal.,2015）中被提出，其灵感来源于光学定位显微镜的概念（ Ehrenberg,2014），通过捕捉由声学造影剂在超过500赫时产生的瞬态信号去相关实现。该技术得益于突破衍射极限，实现了大脑深部的非侵入性亚波长成像。通过分别定位每个微泡中心并累积其位置以重建血管网络，可获得比波长小百倍的超分辨图像（图20）。利用直径为1至3μ米的微泡，因其具有高形变性，能够克服由经典波动衍射理论带来的精度限制，据作者称，该理论在临床应用中的精度限制介于200微米和1mm之间。在传统超声中，分辨率直接与超声频率相关，因而也受穿透深度影响（8）。在超快超声成像(UUI)中，分辨率取决于造影剂和传感器特性：背向散射回波的信噪比、带宽以及波束形成过程中所用阵元数量，据（Errico等人，2015）所述，这些因素可实现 2.5μ米的理论分辨率。作者在减薄颅骨（侵入性方法）条件下，在3毫米深处获得了 10× 8μm 2像素的成像结果，相比传统超声成像分辨率提高了十倍。他们还通过完整颅骨（非侵入性方法）进行了测量，检测到大脑内部深度超过 8毫米处细至20μ米宽的血管。

2.4.2 | 超声跟踪系统

一些研究团队提出了超声跟踪系统，此处按检测类型进行分类：界面反射（??）；嵌入式传感器和气泡使用。

(Gumprechtetal.,2013)的作者构建了一个系统，该系统由磁驱动装置和安装在二维直角坐标机器人上的经皮声图探头组成，分别用于推动和跟踪内窥镜胶囊（直径15mm，长38.3mm）穿过患者背部（图21）。所插入设备的尺寸使该系统被归类为侵入性。作者使用石蜡凝胶模拟模型进行两种测量过程的测试，以模拟人体：

• 测量胶囊的位置，通过笛卡尔机器人移动超声探头，测量胶囊的新位置，并将距离与笛卡尔机器人提供的参考移动进行比较：分辨率取决于超声探头；
• 将超声探头对准胶囊上的标记点，通过磁驱动单元移动胶囊，重新将超声探头对准标记点并计算探头的移动：分辨率取决于笛卡尔机器人

他们使用了一个商用探头（中心频率2.5‐5MHz，BKMedical，Herlev，丹麦），其轴向分辨率为2毫米，以及一个移动分辨率为1mm的笛卡尔机器人。在此设置下，他们在第一和第二过程中分别实现了0.56mm和0.44mm的精度。该研究中未提及工作深度。

提出了一种利用超声定位系统对顺磁性微粒（平均直径100μm）进行闭环运动控制的方法（哈利勒等人，2014）。作者使用了一个商用超声探头（5.5‐18MHz中心频率，18L6HD，西门子医疗，美国山景城），将其放置在工作区中心偏移25mm的位置（图22）。通过对超声系统进行校准（使用显微镜，精度为每像素2.34μm），结果得到在20.98μm/像素的精度下，工作深度可达35毫米。论文中未提及工作频率。

哈利勒等人，2018年的作者提出了一种利用螺旋机器人摩擦血栓的新方法，该机器人通过磁驱动，并使用超声波进行导航。与哈利勒等人，2014年的工作类似，采用超声定位反馈来建立闭环控制，以操控微机器人（直径为 346μm）。该系统由磁驱动系统（图23:1）、用于成像血栓的显微镜（图23:5）、用于跟踪机器人的超声探头（图23:4）以及由明胶构成的测试环境（图23:3，6× 4.5× 1.5厘米3）组成。作者使用了一套商用超声系统（HD5中文名称待确定，配备NOCTN340传感器，飞利浦和东软医疗系统，阿姆斯特丹，荷兰），将其放置在距离导管段7.5 毫米处，并将增益、频率和深度分别设置为43、10MHz和3厄米。他们实现了0.84毫米的稳态误差。这三种系统基于环境‐机器人界面上的波反射工作，因此无需体积或机载能源即可运行。然而，体外环境并非多材料结构，也不会像头部那样产生多重反射回波。此外，超声系统需要穿过骨厚度的颅窗，使得该方法属于侵入性。

超声机器人：(1)内窥镜胶囊，(2)超声波，(3)适应患者背部的柔性膜，(4)超声液体，(5)超声探头，(6)运动学，(7) 磁驱动单元 | (b)层模型：(8)超声波，(9)内窥镜胶囊，(10)组织，(11)超声液体，(12)声图探头，(13)膜，(14)反射波示意图。 数图改编自（贡普雷希特等人，2013年）)

一种使用嵌入式传感器的系统，由（尼科洛夫和延森，2008）提出，该系统包括一个超声探头，向引入患者体内的微创针发送超声波，该微创针配备有超声传感器（图24）。传感针可避免镜面反射16问题。作者还提出了另一种解决方案：增加针表面粗糙度以产生漫反射。评估了两种测量过程，每种均基于到达时间：

• 接收到的最强波束被视为波路径上最直接的传感器，然后测量距离
• 通过求解线性方程组，使用典型三角测量算法确定位置

通过多次位置估计的平均值来确保对噪声的鲁棒性。他们使用了一个包含192个超声换能器的线性阵列，中心频率为7MHz，间距为202μm。对于插入深度从10毫米到120毫米的变化，作者分别测得精度为0.3mm和0.1mm。由于该系统使用集成传感器，因此体积大且需要运行所需能源。此外，作者使用线缆将插入式传感器连接到处理单元，因此若要实现无需线缆深入器官的操作，则需要开发机载无线通信模块。

声学报告基因（ARGs）最近被提出（伯德等人，2018），其为一类遗传元件，可使细菌能够在体内通过超声波进行可视化。据作者所述，这些元件是一类独特的充气蛋白质纳米结构，主要存在于水生光合生物中，用于浮力调节。这些结构类似于微泡，因此能够突破扩散理论极限，同时具有更长的存活时间。为了验证这一概念，他们在大肠杆菌菌株尼斯尔1917（ECN）中表达了ARGs，该菌株是一种益生微生物，能够定植于哺乳动物消化道（图 25和图26）。他们使用了一款研究用超声探头（L11‐4v128元素线阵换能器，维塔声光），中心频率为6.25MHz，在20mm深度处进行检测，达到了0.005%体积分数的检测阈值，换句话说，每个体素（边长为100微米）中可检测到100个细胞。该系统需要机载体积来搭载微生物（微创），但运行无需能量。这些结果是在未穿透骨层的情况下获得的；若需穿过骨层，则可能需要颅窗以保持精度。通过将此概念搭载于医疗设备上，有望提高超声定位的精度。

No跟踪系统 m(2.4.2)本节提出的方案旨在通过完整颅骨进行操作。在此方面的先进工作是埃里科等人，2015提出的超声成像系统，该系统在完整的小鼠颅骨中实现了20μm的分辨率。每个提出的超声成像系统在体积和能量方面均符合微型医疗设备的要求。为了实现完全可用性，超声成像系统（ 2.4.1）需要适配微型装置，而跟踪系统（2.4.2）则需要提高其信噪比，以便能够穿透颅骨层进行操作。

2.5 | 混合型

混合技术基于前几节中介绍的至少两种技术的组合。这类系统分为三类：光声；外部带内部定位系统；以及成像原理的组合。

光声断层扫描（PAT），如夏等人，2014所述，包括对内源性发色团17或外源性对比剂18的光学吸收所产生的声学信号进行检测：能量以光辐射形式发射，被人体内的物质转化为声能（光声效应），并通过体外设置的声学传感器进行检测。该技术克服了光学成像中的扩散极限，因为回传的声波散射较弱。克奈普等人，2016研究了在经颅光声成像中成年小鼠颅骨引入的失真，通过比较完整、变薄和移除颅骨的情况来分析其影响。颅骨会导致光声信号的时间偏移和振铃伪影，使传输频率限制在5兆赫。作者分别测得完整、变薄和移除颅骨情况下的半高全宽分辨率为 40.5μm、29.4μm和21.8μm（图27）。比勒等人，2012提出了一种用于小型动物的PAT实时系统。该设备基于分布在样品周围球面上的256个点同时采集信号，每次激光脉冲可实现约 10× 10× 10mm 3的成像区域（图28）。为验证系统的分辨率，作者使用了一个直径为1.9厘米的光散射圆柱体模体进行实验，其中包含一个将100微米黑色吸收微球放置在三个位置。成像体积为 22× 24× 3mm3，体素为37× 40× 40μm3。他们还对小鼠心脏进行了测试，以演示跳动心脏的动态成像。在10赫兹和10毫米深度下，获得了横向分辨率为850微米、径向分辨率为200微米的成像结果。该成像技术既不需要能量，也不需要机载体积。

外部与内部定位系统的结合可提高相较于独立系统更高的精度。该融合过程通常基于测量的误差传播（协方差矩阵），旨在每个时间步长中考虑最精确的测量值。高氏等人在2014年提出了一种此类系统，该系统采用电磁测向（DOA）和惯性测量单元（IMU）测量，并通过无迹卡尔曼滤波器（UKF）进行数据融合。作者使用其系统测量配备了IMU以及用于向外部天线发送定位信号的应答器的无线胶囊内窥镜（WCE）的位置和方向（图29）。他们的仿真结果显示，在测向误差为0.1度时，位置精度约为3毫米。文中未提及频率，且该系统需要为体积较大的IMU和应答器提供能量。

另一种无线胶囊内窥镜定位系统在（包等人，2015）中被提出，该系统融合了嵌入式视觉里程计和射频信息。该算法通过卡尔曼滤波器融合了视觉里程计（2.2.2节）（包等人，2014）的数据以及基于路径损耗建模（7）的经典接收信号强度射频架构的数据。该方法使视觉运动跟踪能够避免导致漂移的累积估计误差，并提高射频测量的精度（图30）。该系统在约50厘米深度范围内以每秒6帧的速度实现了5厘米的定位精度。摄像头和射频发射器需要占用空间尺寸并消耗机载能量。

普罗沃斯特等人，2018年提出了一种将三种成像模式融合以实现同步共配准成像的PET‐CT‐UUI三模成像系统。该设备由商用设备组成，结合了PET对皮摩尔分子浓度的毫米级检测能力、CT的解剖结构精确定位成像能力以及 UUI的超高帧率采集能力。成像体积为 20 × 12.9 × 420mm 3,，可用于对肿瘤（图31）进行成像，PET‐CT的体素为 400 × 400 × 400μm 3，UUI的体素为 100 × 100 × 100μm 3。实现的配准精度约为95微米，但作者未说明工作频率。该成像技术既不需要机载体积，也不需要能量。

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该系统提出的方案展示了其所结合技术的相同局限性。融合该算法并未完全消除每种技术的缺点，而是降低了这些缺点。这就是为什么局限性源于技术本身，因为这些技术尚未完全准备好进行结合，仍需内在改进。

3 | 讨论

如今，在手术过程中，医务人员仍需同时操作不同的定位和成像系统。例如，针对难以触及的脑深部肿瘤，需要一种能够实时跟踪毫米级设备的系统，以精确引导其到达手术部位。此外，原本已十分复杂的医疗环境要求定位系统必须“易于使用”，即具备侵入性小、可重复性强以及适用于患者的特点。这一需求在神经外科应用中尤为突出，这些应用结合了追踪手段与外科技术，以实现新型疗法的递送：深部脑刺激（DBS）（哈里兹等人，2013）；基因治疗或细胞移植（霍凯米勒等人，2016）；肿瘤改良切除术及针对肿瘤的局部药物递送（Sanai和Berger，2008）。图32展示了当前和未来神经外科应用的性能需求。

为了进行比较，选择了表3中列出的四个定量和三个定性标准来代表每个系统的主要特性。方向未被考虑在内，因为涉及此问题的出版物太少。图33通过雷达图19汇总了2类中所有列出的系统及其特性。每一列代表按照2类架构划分的一个技术家族。使用四种颜色来表示系统之间的定性差异：红色：健康影响差；深蓝色：系统需要机载能量和体积；蓝色：系统需要机载能量或体积（仅其中之一）；浅蓝色：系统既不需要机载能量也不需要机载体积。

出于性能比较目的，相同的解决方案被绘制在双轴图表上（图34）：深度和位置精度分别表示在x轴和y轴上。频率通过标记的形状和大小来表示：当系统无法实时运行时，即低于20赫兹，使用十字；当系统实时工作时，即20 赫兹及以上，使用三角形。当作者指明频率时，会在标记旁边注明。颜色标度与图33中的相同。绿色线条区分了相当于所选比较量表的100%的区域（表3）。

系统分布呈现出一条从y轴顶端延伸到x轴末端的对角线。就性能而言，这意味着一个系统无法同时满足深度穿透和高分辨率。目前存在一个三维性能折衷：精度‐深度‐频率，该折衷部分由极限对角线表示。

此外，减少侵入性的需求既源于降低患者副作用（由麻醉和开颅引起）的愿望，也源于对精度的要求。侵入性通过影响配准20步骤，限制了可达到的精度。事实上，开颅会导致脑脊液泄漏，从而引发脑移位（可能达到数厘米），使从术前成像技术获得的目标手术部位产生偏差。减少侵入性可通过缩小开颅尺寸甚至不开颅来实现，但这会引入需要穿透的颅骨层。该颅骨层增加了信号路径的深度和衰减，直接影响定位系统的性能（图18）。因此，研究位置精度与侵入性之间的关系有助于阐明精度要求与对身体影响之间的联系（图35）。一种全局仿射相关性似乎显现出来：随着精度提高，侵入性降低（显微镜和超快多普勒断层扫描除外，它们使用颅窗工作）。事实上，目前最精确的系统采用了更小的嵌入式元件，直接促进了非侵入性。此外，图表中出现的唯一非侵入式系统（计算机断层扫描和磁共振成像）也是目前在全球应用最广泛的系统，这表明了侵入性在现代医学中的重要性。

为了最准确地描绘该领域的情况，将性能和侵入性（分别为图34和图35）与物理相结合。

磁场家族（Son等，2016；Plotkin和Paperno，2003；Dai等，2018；Kim等，2010）呈现位置精度在毫米左右，不适合微器件定位。信号强度与立方传播距离的倒数之间的关系阻碍了技术进步，并限制了可达到的精度。

电磁射频波技术（普尔霍马尤恩等人，2014；王等人，2011；Willeetal.，2011）受限于其厘米级定位精度，无法满足微器件要求。位置精度直接受限于对人体折射率缺乏了解，从而在位置计算中引入误差。至于未来，在人体得到充分建模之前，电磁射频波技术将一直存在这种精度不足的问题。

电磁光波家族（包等人，2014；哈利勒等人，2014）在人体组织中会受到强吸收（图12），限制了操作深度，并需要穿透骨层，因而具有侵入性。在大脑中使用光波的唯一方法是将系统集成到设备内部。然而，当前的技术尚不具竞争力，仍需改进。

电磁甚高频波（Flohretal.,2004,2006；Moses,2011）超过限值剂量后，会对人体组织产生不良影响，正如世界卫生组织（WHO,2016）所解释的那样。这直接限制了其在未来长期应用中的兼容性。MRI技术受限于其固有的时间和空间分辨率之间的权衡（Portnoyetal.,2009）。多个研究团队正致力于克服这一权衡限制，以开发一种终极的非侵入性成像技术。使用MRI禁止采用磁性材料，从而大大减少了可嵌入系统的数量。总之，在该领域取得新的突破之前，MRI在微型医疗设备跟踪中的应用将受到限制。超声波（Demenéetal.,2016a,b；Erricoetal., 2015；Khaliletal.,2014,2018；NikolovandJensen,2008；Bour‐deauetal.,2018）会受到组织层中的衰减和界面反射的影响，从而限制了性能三要素：侵入性、位置精度和使用深度。最近的发现能够突破由衰减和反射造成的障碍，开辟了一个新的应用领域，称为“神经影像学”，并适用于微型医疗设备要求。另一方面，超声跟踪系统也试图通过不同的解决方案来规避这一障碍，但这总是会对系统的其他特性产生负面影响。未来，神经影像技术与跟踪系统的融合似乎能够在不妥协的情况下克服三维权衡。混合系统（包等人，2015；比勒等人，2012；吴等人，2014；普罗沃斯特等人，2018）尚未成功超越其所依赖的技术，也无法有效减轻这些技术的缺点。事实上，每种独立的技术尚未达到可以与其他技术结合的成熟程度，仍需内在改进。这可能正是该领域仍处于起步阶段的原因。

结论

神经外科医生目前无法在不造成组织损伤的情况下到达深层功能结构。深部体腔手术的挑战仍然至关重要，以实现新兴的诊断程序和靶向治疗，例如早期癌症的识别与治疗。除了医学领域外，在微米级推进和导航方面的重大进展 （库默等人，2010；哈利勒等人，2014；托托里等人，2011；金等人，2016；邱等人，2015；艾哈迈德等人， 2016；维兰加等人，2016；戴等人，2016；索洛韦夫等人，2009；马格丹茨等人，2015）为微型机器进行神经外科手术开辟了道路。微型装置用于深部手术时，若要适用于临床应用，需要具备亚毫米级跟踪系统，以在异质且变化的环境中实现定位（玛丽安娜·梅迪纳‐桑切斯和奥利弗·G·施密特，2017）。

在本文中，列出了用于全身的跟踪系统，并描述了每个类别：目前，磁场、电磁光波和磁共振成像类系统受限于物理原理和现有技术；电磁射频波类系统受限于缺乏人体模型；电磁甚高频波对人体有不良影响；超声技术仍处于发展阶段；而混合系统则表现出其所组合系统的共同缺陷。此外，还针对治疗需求（图32）、性能（图34）和侵入性（图35）对各类系统进行了比较。当前系统性能被一条对角线所限制，表明精度、深度和频率之间存在权衡，而治疗需求（图32）突显了突破此限制的必要性。此外，对侵入性的评估（图35）显示，使用便利性是临床医生决定是否采用某一特定系统的关键因素，且精度越高，系统的侵入性越低。

所有这些反射为颅内医疗设备的跟踪系统带来了三重挑战：性能（位置精度、深度、频率）、侵入性（对性能和患者舒适度的影响）以及用户体验（易于应用于患者且易于重复）。神经外科的未来将依赖于符合这些要求的定位系统的开发，从而广泛推广诸如深部脑刺激（哈里兹等人，2013）和基因疗法（霍凯米勒等人，2016）等新型局部治疗。结论部分（结束）