基因组研究参与动机与结果偏好

医疗保健

Review人们想了解关于他们基因的哪些信息：大规模基因组测序研究文献的批判性综述

科特妮·L·谢尔 1,*,莎伦·奥弗克斯 2,艾米·A·罗斯 1,桑贾娜·拉梅什 1,凯瑟琳·A·威克
隆德 2和莫林·史密斯 2
1西北大学传播学系健康传播中心，芝加哥湖滨北道710号15楼，伊利诺伊州芝加哥60611；美国；
amyross2019@u.northwestern.edu（A.A.R.）；sanjanaramesh2022@u.northwestern.edu（S.R.）2
西北大学范伯格医学院遗传医学中心，密歇根大道北645号630室，伊利诺伊州芝加哥60611，美国； s‐aufox@northwestern.edu（S.A.）；c‐wicklund@northwestern.edu（C.A.W.）； m‐smith6@northwestern.edu（M.S.）*通讯作者：courtney.scherr@northwestern.edu；电话：+1‐ 312‐503‐7209
收到日期：2018年6月13日；接受日期：2018年7月30日；发表日期：2018年8月8日

摘要：

从公共卫生的角度来看，“我们所有人”研究提供了一个机会，可以制定有针对性且具有成本效益的预防和早期检测策略。明确参与大规模基因组测序（LSGS）研究的动机，以及接收结果的动机和偏好，将有助于确定“我们所有人”研究的有效实施策略。本文对有关成年发病型遗传病的大规模基因组测序（LSGS）研究文献进行了批判性综述，这些研究的结果可能提示个体患病风险增加。本综述的目的是整合探讨人们参与大规模基因组测序研究的动机，以及希望接收不同类型的遗传结果的动机和偏好的相关研究。参与者的主要动机包括利他主义、希望更多了解自身健康状况以及好奇心。在假设接收结果的情况下，大多数假设性研究中的参与者希望获得所有结果，但排除不确定性的结果（即意义未明变异（VUS））。然而，在实际返回结果的研究中，参与者更倾向于仅接收有可用干预措施的结果，但也希望获得VUS信息。文中也指出了人们对结果理解程度以及可能的心理社会影响的担忧。大多数研究针对的是被归类为“早期采用者”的人群，因此，还需要进一步研究公众、少数群体和服务不足人群中关于动机和期望的相关问题。

关键词: 我们所有人；基因研究；参与者期望；精准医学；公共卫生；结果返回

1. 引言

三年多前，奥巴马总统宣布了精准医学计划（PMI），这是一项基于个人基因、环境和生活方式来实现医学个性化的研究计划[1]。自PMI宣布以来，研究人员加大了利用基因组测序项目来增进对疾病机制、诊断和治疗结果理解的力度[2]。从公共卫生的角度来看，PMI的前景在于能够识别出个性化的干预措施，这些措施不仅包括治疗，还涵盖更具针对性且成本效益更高的预防和早期检测策略[3–5]。此外，人们希望向个体提供个体化遗传风险信息将有助于指导预防和早期检测行为[6]。然而，这些成果将不会

Medicine2018,6,96;doi:10.3390/healthcare6030096 www.mdpi.com/journal/healthcare

医疗保健2018, 6, 96 2of13

如果没有努力确定有效的研究实施策略以确保可推广性并激励预防行为，则无法实现。

在精密医学计划（PMI）之前，已建立了多个联邦资助的研究联盟，以确定基因组测序研究与实践中的最佳做法。这些联盟研究了与招募、知情同意、数据管理、大数据分析、信息与数据共享以及遗传结果的传播与使用相关的实际挑战[7]。PMI旨在利用从这些联盟获得的知识，建立一个包含一百万个个体基因谱的全国代表性数据库，称为“我们所有人研究计划”（AllofUsResearchProgram），由美国国立卫生研究院（NIH）牵头。目前招募工作正在进行中，返还遗传结果的计划也正在制定中（参见：https://allofus.nih.gov/），这使得当前成为考虑如何利用联盟研究的努力来指导PMI相关实践和未来研究工作的理想时机，以确保推进公共卫生目标。

本文对美国有关参与假设性和实际基因组研究的现有文献进行了批判性综述。批判性综述的目的并非汇总有关所评审主题的所有现有文献，而是提取有助于概念发展[8]的有价值内容。因此，我们回顾了现有文献，以识别、分析和整合探讨参与大规模基因组测序研究的期望与动机，以及参与者希望获得不同类型的遗传结果的研究。本方法的目的是整理关于参与LSGS研究动机的各种观点，以及对获取结果的偏好[8]。通过这一过程，我们希望整合当前已知的信息，为招募流程及结果返还的指南制定提供参考。最后，我们指出了现有文献中的空白，并对未来研究提出了建议。

2. 方法论

鉴于我们对人群健康的关注，我们探讨了针对成年发病型遗传病的大规模基因组测序（LSGS）研究，其中结果可能提示疾病发病风险增加，并排除了用于临床目的的LSGS检测、疾病必然发作的疾病（如亨廷顿病）以及儿科疾病的LSGS检测。我们使用缩写LSGS来指代同时分析多个基因的检测，包括全基因组关联研究（GWAS）、全外显子组和/或全基因组测序（WES/WGS）以及大规模基因靶向测序。此外，由于不同国家在基因检测及基因学方面的指南、文化和社会规范各不相同，因此我们将重点放在美国开展的研究上。

我们于2015年至2016年间进行了初步检索，通过查阅现有大规模基因组测序研究（LSGS）项目的网站及其出版物列表。例如，临床测序证据生成研究（CSER）： https://cser-consortium.org/publications、电子病历与基因组学（eMERGE）： https://emerge.mc.vanderbilt.edu/publications/以及ClinSeq： https://www.genome.gov/25521307/clinseq-study-news–updates/。一名研究团队成员审查了这些出版物列表，筛选出描述参与大规模基因组测序研究（LSGSstudies）的相关文献。除了从出版物列表中选择相关论文外，我们还将论文标题输入科学网（WebofScience），以识别引用或被引用自出版物列表中论文的其他相关文献。我们还使用科学网（WebofScience）、谷歌学术（GoogleScholar）以及本机构的图书馆，通过包括患者和“experiences”、“expectations”或“motivations”加上“genetictesting”、“GWAS”、“WGS”或“WES”等关键词进行检索。

在2018年初，两名研究团队成员通过将先前确定的每篇论文输入科学网（WebofScience）进行检索，更新了出版物列表，以确定自2015年以来引用过前期研究的任何新文献。同样，我们还回顾了2015年至今相关大规模基因组测序研究（LSGSstudies）的网站及出版物列表，以查找任何其他相关的新增出版物（见表1所列包含的出版物清单）。

文内引用	文章	LSGS	方法	目的	人群	疾病	结果返还
[9]	法乔，F.M.，布鲁克斯，S.，洛温斯坦，J.，Green,S.，比泽克，L.G.，&比泽克， B.B.(2011).参与动机 在一项全基因组测序研究中的 对转化基因组学研究的意义。	ClinSeq	定量参与者 完成的调查	为了了解选择进行全基因组或外显子组测序的个体的动机以及基因组或外显子组测序，并且有机会了解关于他们未来的结果	45至65岁个体 有⋯⋯的风险 患冠状动脉疾病，包括无症状的和有症状个体	冠状动脉病	Yes; 选择性返回，但并非全部结果返回；作为被认定为高通量结果被确定为适当返回
[10]	桑德森 , S.C.,林德曼 , M.D., 苏基尔，S.A.，迪亚兹，G.A.，津伯格，R.E.，费里曼，K.，瓦瑟斯坦，M.，卡萨尔斯基，A.，&沙夫特，E.E.（2016）。动机、担忧和偏好 个人基因组测序研究参与者：来自基线的发现 HealthSeq项目	HealthSeq	混方合法‐参与者已完成问卷和深入访谈在多个时间点研究期间	评估参与者的动机和参与者对基因组测序的担忧；以了解关于结果返还的偏好以及结果返还和知情同意	未筛选的健康成人群体	各种疾病	Yes; 包括一系列结果，如阿尔茨海默病、3型糖尿病、罕见疾病相关变异体，祖先背景，和药物基因组学；参与者还提供了原始数据
[11]	戈卢斯特，S.E.，戈登，E.S.，扎亚克，C.，格里芬，G.，克里斯特曼，M.F.，派里茨，R.E.，瓦瓦克，L.，&伯恩哈特，B.A.（2012）。早期的动机和认知个性化基因组学的采用者：研究参与者观点	科里尔个性化医学协作	定量参与者完成的调查	确定动机注册，对⋯⋯的看法风险和益处，以及意愿分享结果	选定的健康成人人群	各种疾病	Yes; 可操作的遗传变异结果，非遗传风险因素和药物反应；参与者决定是否他们希望查看每个可操作的结果
[12]	考夫曼，T.L.，欧文，S.A.，利奥，M.C.，吉尔摩，M.J.，海姆斯，P.，麦克马伦，C.K.，莫里斯，E.，施耐德，J.，威尔方德，B.S.，&戈达德，K.A.B.（2017）。下一代研究研究：患者参与基因组测序的动机以进行基因组测序的参与动机携带者状态。	NextGen	定性参与者被问了两个开放式问题关于动机以参与期间知情同意和教育环节中遗传咨询师	为了探讨健康孕前女性的动机以参与基因组测序研究	孕前女性计划怀孕的怀孕，并且已经经历携带者筛查	各种疾病	Yes; 具有医学可操作性次要发现，携带者发现
[13]	博林格，J.M.，琼，S.，德沃金，R.，& 考夫曼，D.（2012）。公众偏好对个体基因研究结果返还的偏好基因研究结果：来自一项定性焦点小组研究的结果	定性焦点小组研究。	不适用‐假设的	定性参与者被分为10个焦点小组	为了探讨关于基因研究中个人研究结果返还的偏好	未选定的健康成年人群	不适用‐假设的
[14]	墨菲，J.，斯科特，J.，考夫曼，D.，盖勒，G.，勒罗伊，L.，&哈德森，K.(2008)。公众对结果返还的期望来自大规模队列遗传学研究。	N/A	定性参与者被分为6个焦点小组	了解价值观和观点关于个人结果的返还基因研究中的研究结果	未选中的成年人	各种疾病	Yes; 个人研究结果
[15]	艾伦，N.L.卡尔森，E.W.，马尔施佩斯，S.，Lu, B., Seidman, C.E.,&Lehmann, L.S.（2014）。生物样本库参与者偏好用于基因研究结果的披露： OurGenes的观点，我们的健康，我们的社区项目	我们的基因，我们的健康，我们的社区	定量参与者完成了一项调查	为了了解生物样本库参与者的偏好在结果披露	选定的健康成人患者	各种疾病	Yes; 假设所有结果包括表明结果的高外显率和风险严重疾病
[16]	法乔，F.M.，艾德姆，H.，费舍尔，T.，布鲁克斯，S.，林，A.，卡芬斯特，K.A.，比泽克，L.G.，&比泽克，B.B.（2013）。接收个体结果的意愿来自ClinSeq研究中参与者的全基因组测序参与者在ClinSeq研究中。	ClinSeq	混方合法‐参与者完成的调查与开放式问题	了解一般偏好和学习态度不同类型的基因检测结果	45至65岁个体有冠患状动脉疾病的风险，包括无症状和有症状个体	冠状动脉病	所有结果从具有医学可操作性到意义未明
[17]	赖特，M.F.，刘易斯，K.L.，费舍尔，T.C.，胡克，G.W.，伊曼纽尔，T.E.，比泽克，L.G.，&比泽克，B.B.（2014）。结果交付的偏好外显子组测序/基因组测序。	ClinSeq	定性参与者被分为6个焦点小组	了解热情趋向及影响返回基因检测结果	45至65岁个体风险为冠状动脉发育动脉疾病，包括无症状和有症状个体	冠状动脉病	所有结果从具有医学可操作性到意义未明
[18]	希奇·K.、约瑟夫·G.、吉尔蒂南·J.，基安马赫德，J.，杨博尔姆，J.，和布兰科，A.（2014）．林奇综合征患者对全外显子组测序后结果返还的看法与偏好全外显子组测序后。	N/A	定性参与者完成个体访谈	探索癌症患者对结果返还的偏好关于全外显子组测序结果返还来自全外显子组测序	患者先前林奇综合征但接受过信息不足的阴性林奇综合征遗传结果的患者，通过进行传统的基因检测	林奇综合征	Yes; 他们只会收到来自癌症相关的结果由全外显子组测序生成的
[19]	卢波，P.J.，罗宾逊，J.O.，戴蒙德，P.M.，贾马尔，L.，丹伊什，H.E.，布卢门塔尔‐巴比，J.，莱曼，L.S.，瓦西，J.L.，克里斯滕森，K.D.，&格林，R.C.（2016）.患者对全基因组测序的感知全基因组测序的效用他们的医疗保健：来自MedSeq项目的研究结果。	MedSeq	定量参与者完成的调查	为了了解参与者的感知效用，以及如何态度、行为和人口统计学因素预测感知效用	健康初级保健40–70岁参与者岁以上；心脏病患者>18年	各种疾病在健康参与者；心血管疾病（肥厚性和扩张型心肌病）在心脏病患者中	Yes; 所有结果，包括其中临床意义不确定

注：LSGS：大规模基因组测序研究；N/A：不适用。

3. 参与大规模基因组测序研究的动机

“我们所有人研究计划”及其他探究基因学与健康结果之间关联的类似研究的成功，取决于能否入组大量愿意纵向共享其数据的参与者[20,21]。一些研究考察了假设性参与大规模基因组测序研究的情况。另一些研究属于“原理验证”研究，旨在积累有关在特定人群中引入新型基因组测序技术影响的证据[9,22]。这些研究随着时间不断发展，有些最初仅招募患有疾病或有患病风险的人群，之后逐步纳入健康个体（例如ClinSeq）。我们首先讨论参与大规模基因组测序研究的动机，然后探讨对大规模基因组测序研究结果返还的偏好。

3.1. 参与大规模基因组测序研究的内在动机

探索人们参与大规模基因组测序研究的动机是联邦资助的大规模基因组测序研究联盟工作的重要方面。大多数研究发现，参与者参与LSGS研究具有多种动机，但有三种动机在各项研究中普遍存在：利他主义、个人/家庭利益和好奇心。

3.2. 利他主义

关于利他主义定义的争论超出了本文的范围，参见：[23–25]。鉴于现有的争论，研究中使用利他主义这一术语存在不一致，甚至完全不用，这并不令人意外。当使用利他主义这一术语时，其操作性定义出现了细微差异。在本综述中，为与研究研究中先前对利他主义的定义保持一致，我们将利他主义定义为包含以下一个或两个方面的亲社会行为：（1）帮助他人的愿望；以及（2）推进科研或科学的愿望。即使作者未使用利他主义一词，我们仍根据上述定义将其归类为利他主义。

在纵向开展的HealthSeq研究中，对普通人群的非选择性子样本进行的访谈发现，利他主义是一种动机，这种动机被描述为“出于利他目的，希望帮助他人和医学领域”，或“为科学进步做出贡献”[10]。在ClinSeq研究中，利他主义被具体化为希望帮助可能面临特定疾病（如冠状动脉疾病（CAD））风险的人群，“为未来的人提供帮助”，以及推动基因学或健康领域的研究[9]。然而，在科里尔个性化医学合作项目（CPMC）针对非选择性志愿者开展的调查中，仅包含“参与研究以帮助他人”这一选项，并未包含有关促进科学进步的应答选项[11]。值得注意的是，作者并未将此描述为利他主义。

相比之下，下一代研究（NextGenstudy）的应答更侧重于推动科学研究，而非帮助他人，但作者同样未将此类应答称为利他主义[12]。

利他主义在各项研究中被确定为参与LSGS的动机，但报告将利他主义作为动机的人数比例有所不同。在ClinSeq研究中，对受影响或高风险参与者进行基因结果披露前的定性访谈发现，大约一半的参与者将利他主义视为参与的动机。例如，大约44%的冠状动脉疾病患者或高风险参与者将利他主义报告为参与的主要动机[9]。同样，利他主义也是非选择性（即健康）参与者参与的动机因素。

CPMC是一项向非选择性志愿者参与者提供“具有医学可操作性”基因检测结果的研究，该研究发现56.2%的参与者表示“参与研究以帮助他人”是他们参加该研究的“非常重要”的原因[11]。

最不同的发现来自NextGen研究，该研究探讨了健康女性以及正在积极计划怀孕的夫妇参与LSGS研究的动机[12]。入组后，参与者被问及一个开放式问题：“希望通过参与这项研究了解什么”。与上述研究相比，支持研究是最少被报告的动机（11%）；然而，较低的比例可能受到问题提问方式的影响。

3.3. 个人和家庭利益

有趣的是，ClinSeq队列的受访者表示，参与的动机要么是出于利他主义，要么是为了获取个人健康信息，两者之间重叠较少[9]。那些表示希望获取个人健康信息的人想要了解自己患冠状动脉疾病的风险，而其他人则更普遍地希望了解遗传风险和对疾病的易感性，尤其是在家族中有疾病史的情况下[9]。大多数其他研究发现，参与的动机通常包括利他主义和个人信息需求等多个动机因素。与针对患病或高风险人群的大规模基因组测序研究相比，针对非选择性或健康参与者的研究中，更多人将个人获益视为参与的主要动机因素[10–12]。例如，在对非选择性个体进行的定性访谈中，桑德森、林德曼、苏基尔、迪亚兹、津伯格、费里曼、瓦瑟斯坦、卡萨尔斯基和沙克特[10]发现，大多数参与者报告称他们期望为自己及其家人带来潜在益处，其中一些人也提到了利他主义。与个人获益相关的是，参与者希望基因检测提供的信息能帮助他们避免或降低患病风险，或帮助他们为未来做好准备或规划。

在某些情况下，他们并不指望基因检测的信息能立即获得或产生效益，但希望未来的进一步研究和探索能够提供更多信息。

在CPMC未选定的健康参与者中，约78%的人表示了解自身存在风险的疾病以及了解如何改善健康是参与研究非常重要的动机因素[11]。一半的参与者对与心脏病、糖尿病或癌症相关的风险信息感兴趣。值得注意的是，尽管在入组时已被告知该信息不可用，仍有少数人（3.3%）希望了解自己患阿尔茨海默病的风险。较小比例（47%）的参与者表示，获取有关子女和孙辈健康状况风险的信息是其参与研究的动机因素。与此一致的是，针对健康女性及正在积极计划怀孕的夫妇开展的NextGen研究发现，了解家族中特定健康状况（69%）是参与研究最主要的动机因素之一，与好奇心并列，其次是生育计划（52%）[12]。

3.4. 好奇心

除了利他主义和个人利益外，好奇心也是参与这些研究的另一个动机。有趣的是，在CPMC研究（81%）、HealthSeq研究（71%）和NextGen（69%）研究中，大多数非选择性参与者之所以参与研究，是出于好奇心或寻求一般健康信息[10–12]。ClinSeq研究也确定了好奇心是一个激励因素，但比例要低得多（19%）[9]。尽管较少被提及或在各研究中不太普遍，但其他类似于好奇心的动机因素包括：对个人祖先背景感兴趣[10,11],，以及因被收养而希望了解基因学相关信息[11]。

4. 结果披露

在美国，指南继续建议在“逐项协议”的基础上慎重考虑是否在研究研究中披露遗传结果以及返回次要发现[26,27]。在确定是否返回结果之前，应认真考虑采取以下步骤：确认具备适当的基础设施、支持以及相关机构（即机构审查委员会）的批准，确保分析过程的质量（例如，CLIA认证实验室），并纳入参与者的偏好（详细指南请参见：[27]）。

分析和临床有效性、临床或生殖意义，以及结果是否具有临床可操作性，是确定结果披露的推荐考虑因素。关于“可操作性”定义的差异存在争议，但通常而言，可操作性意味着遗传风险可以被管理。
通过“旨在预防或显著降低发病率和死亡率的既定干预措施”[28,29]。从公共卫生的角度来看，向参与者提供结果的优势在于预期这些信息可被个人用于指导个体的预防和治疗决策。事实上，研究表明，参与者出于此类原因更倾向于接收结果。

在美国开展的针对公众成员（即目前未参与LSGS研究的人员）的焦点小组研究认为，结果披露可作为参与研究的补偿，许多人认为研究人员有义务至少提供披露结果，特别是在可治疗和可预防疾病的情况下[13,14]。类似地，一项针对“我们的基因，我们的健康，我们的社区”生物样本库参与者子样本的研究考察了对假设性结果披露的偏好，发现大多数（90%）人认为接收自己的结果非常重要或somewhat重要[15]。尽管人们普遍希望接收结果，但对于希望接收的结果类型则存在分歧。

4.1. 人们希望获得的结果类型

针对公众成员的研究发现，大多数参与者希望获得所有可能的结果，包括目前尚无治疗方法的疾病结果，但大多数人不希望获得意义未明变异（VUS）的结果[13,14]。与公众观点一致的是，在ClinSeq研究中，绝大多数主要是健康的参与者（n= 311），作为参与条件将获得结果，其中95%表示希望了解自己所有的结果，包括那些尚无干预措施可用的结果[16]。一项针对ClinSeq研究中健康参与者以及冠状动脉疾病风险人群的焦点小组研究进一步证实了人们倾向于接收所有阳性结果，包括那些不具有医学可操作性的结果（即尚无已知治疗方法的疾病）[17]。

与公众和ClinSeq研究中的认知相反，不会接收结果的健康生物样本库参与者更倾向于接收那些有干预措施或治疗可用的结果[15]。类似地，一项针对仅接收癌症相关结果的癌症患者的LSGS研究发现，参与者对接收所有结果的兴趣较低，只有63%的人表示希望接收所有可能的结果，而6%的人只想接收与其医疗护理相关的结果[18]。

针对公众以及不会获得结果的LSGS参与者的研究发现，人们对接受不确定性结果（即意义未明的变异）持较为负面的态度[13–15]。相反，将会获得结果的LSGS研究参与者则希望获得意义未明的变异信息。大多数（84%）将获得癌症相关结果的癌症患者希望获知意义未明的变异；所有患者都希望在意义未明的变异发生重新分类时获得更新信息[18],，且ClinSeq研究中的绝大多数参与者也希望获得意义未明的变异信息[16]。

一项针对公众的研究发现，结果的准确性和明确性对参与者并不关键，他们理解并预期研究信息可能随时间而变化[13]。然而，另一项针对公众参与者的研究以及一项针对健康个体的研究发现，结果准确性很重要[10,14]。具体而言，参与者认为实验室应当可靠，并且在将结果告知参与者之前，结果应具有明确性，并已知与健康和疾病之间存在关联。

4.2. 人们计划如何使用他们的结果

与支持向参与者提供结果的观点一致（即可能有助于促进预防性行为），研究发现参与者计划利用结果采取预防性健康行为，并会将信息与家庭成员分享。此外，参与者表示基因检测结果在其他方面也可能对他们有用，例如用于规划未来。

公众成员表示希望获得所有次要发现，因为他们认为这可以通过指导治疗或疾病预防以及改变其与健康相关的行为来改善他们的健康[13]。类似地，其他定性研究揭示了参与者的认知了解遗传结果所带来的感知益处。同意参与LSGS研究并将会获得结果的癌症患者希望获得这些信息，因为他们认为这些知识将有助于医疗决策和预防决策，包括改变他们的生活方式[18]。作为ClinSeq项目的一部分并将获得结果的参与者则出于预防目的希望了解他们的结果，包括改善饮食和锻炼[16]。

4.3. 参与者对结果可操作性的看法

除了帮助自身做出医疗和预防性健康决策外，参与者还认为可操作性非常重要，即能够利用这些信息“采取”某些行动。在普通人群中，此类行动包括：告知家人风险、做出生育决策、推动环境行动或补救、生活和财务规划，以及参与未来研究[13,14]。在被询问关于假设性结果披露的大规模基因组测序研究（LSGS）参与者中，也发现了类似的对可操作性的看法。癌症患者认为，检测结果可以帮助他们在经济上和心理上为未来做好准备[18]。ClinSeq中三分之一的健康参与者队列希望了解自己的结果，以便告知子女和家庭成员[16]。ClinSeq焦点小组的参与者认为，检测结果将带来“安心”感，并在未来拥有“更多控制权”[17]。在制定结果返还指南时，重要的是要认识到公众可能对“可操作性”持有更广泛的定义，并认为即使没有临床干预措施，检测结果对其个人也是有用的。

值得注意的是，一项探讨参与MedSeq研究动机中感知效用的研究发现，信任是主要驱动因素[19]。参与者通常分为三类：支持者、关注健康者和怀疑者（即感知效用最低）。支持者认为结果在医疗用途之外也有价值，包括家庭和临终规划；关注健康者认为结果仅在医疗用途上有价值；而怀疑者则认为结果不具备个人效用。对结果解释与传播的信任是效用的唯一预测因素，怀疑者的信任度最低[19]。进一步识别参与者偏好的其他预测因素的研究，可能有助于确定参与者希望接收的信息内容，并在某些情况下预判他们可能如何使用这些结果。

4.4. 接收结果的担忧

大多数研究中的受访者对接收结果持积极态度，但也有一些研究指出了担忧。例如，癌症患者提出，在得知严重无法治愈的疾病后可能会产生负面心理社会后果，但他们指出，自己在经历癌症诊断后，感觉更能应对这类基因检测结果[18]。通常情况下，参与者在进一步讨论后才会显现出对了解结果可能带来的潜在负面影响的担忧。ClinSeq研究中的焦点小组参与者最初表示希望接收所有结果，但在进一步讨论可能的结果后，参与者表现出犹豫，一些人表示不希望了解无法治愈的进行性疾病风险[17]。通过深入讨论了解特定类型疾病可能带来的后果，参与者的观点发生了改变，这引发了对他们最初的偏好是否真正知情的担忧。

总体而言，研究结果表明，人们希望获得所有遗传结果，其价值超出了临床预防或治疗的范畴。普通公众对不确定的结果不感兴趣，但那些入组时以结果披露作为入组条件的研究参与者则希望获得包括意义未明的变异在内的所有结果。类似地，在焦点小组中进一步讨论每个结果的具体含义后，部分参与者改变了他们的偏好，这表明应在参与者做出是否参与及可能接收结果的决定之前，向其提供详细的知情同意，明确说明可能的结果及其影响（即心理社会影响）。这些结果凸显了提供预期指导的重要性。鼓励参与者思考他们可能经历的各种结果所引发的想法和情绪[30]。

5. 讨论与结论

精准医学的日益重视以及大规模基因组测序研究（LSGS）在研究研究和临床实践中的应用对公共卫生具有重要意义。公共卫生领域的白皮书、观点和意见已指出精密医学计划（PMI）的潜力，以及从招募到结果返还过程中可能存在的陷阱。从招募开始，我们发现利他主义、个人和家庭利益以及普遍好奇心是参与大规模基因组测序研究最常见的动机因素。除了一项研究外，所有研究中的参与者均指出了一个以上的参与动机因素。与普通人群相比，受影响或处于风险中的人群slightly更倾向于将利他主义作为动机因素，而普通人群最主要的动机则是个人利益和好奇心。鉴于大规模基因组测序研究中的绝大多数参与者可能会收到阴性结果，未来的研究应进一步探讨如何平衡参与者对获得个人健康信息前景的期待与大多数结果为阴性这一现实之间的关系。

研究界对于大规模基因组测序研究是否应向参与者返回结果存在相当大的争议[31]。研究人员对向参与者提供基因检测结果表示担忧，因为参与者可能混淆研究与临床护理。当研究者向参与者提供次要发现结果时，就会引发关于适当性、培训以及界限模糊的问题[7,26,32]。如何管理信息传递的后勤工作，以及对于表型未显示相关疾病迹象的参与者应告知什么内容，都需要加以考虑[33,34]。相反，另一些人则认为，由于参与者或患者可能因此采取疾病预防或早期检测行为，研究者对此负有责任[35–37]。国家科学院下属的研究实验室个体特异性研究结果返还委员会最近发布的共识研究报告，正在逐步放弃严格反对向研究参与者返回结果的建议[27]。这一转变似乎承认了研究参与者了解自身遗传健康状况的兴趣，同时也标志着研究领域正朝着更完善的实验室检测方向发展。

在这篇综述中，我们发现普通人群和ClinSeq的参与者希望获得所有遗传结果，但意义未明的变异（VUS）除外。希望获得结果的最常见原因与参与动机一致，包括对权利或所有权的认知、认为这些信息有助于未来决策和健康行为，以及希望与家庭成员分享信息。相比之下，对LSGS参与者的研究发现，大多数人倾向于接收结果，但更偏好有干预措施可用的结果，并希望获得VUS结果。鉴于偏好差异，特别是涉及次要发现（SF）以及更大的VUS差异，已有建议提出应允许参与者选择并持续调整其希望接收的结果类型[14]。

一项焦点小组研究更深入地探讨了获知某些结果可能带来的后果，[17],发现参与者最初希望接收所有结果的意愿有所动摇。未来的研究应进一步考察参与者对遗传结果的理解，包括这些结果对其心理社会福祉的可能影响，以及他们的理解程度（或缺乏理解）如何影响其偏好。确定关键信息并明确适当的理解水平，有助于指导研究和临床实践中的知情同意过程。在参与者未能完全理解后果的情况下，允许他们自行选择接收哪些结果，可能会导致负面心理社会后果，并影响未来的招募工作。

本综述中的研究考察了假设性偏好，或针对那些同意参加未来将向其返回基因组测序信息的研究的参与者开展。与受影响个体或已注册参与不会返回结果的研究的个体相比，未参加LSGS研究以及正在注册且结果将被返回的研究中的未受影响个体更倾向于支持接收结果。鉴于这些差异，允许参与者自主选择是否接收结果的研究结果可能改善参与者异质性。此外，那些在入组时被告知不会获得返回结果的研究（例如，一些生物样本库研究），如果现在考虑返回结果，应谨慎行事。针对此类情况下实际返回结果过程的研究，有助于增进我们对实际偏好的理解。

本综述中的大多数研究纳入的参与者可被归类为“新技术的早期采用者”，特别是白人、社会经济地位较高、教育程度较高且更愿意承担风险的人群[9]。因此，将他们对LSGS的意愿和体验推广到普通人群是不合理的。尽管这些信息为理解公众认知提供了基础，但其结果不太可能与普通人群一致[38]。几乎所有研究得出的一个共同结论是，需要在地理位置（城市与农村）、可及性、民族、种族、教育程度、社会经济地位等方面开展针对多样化人群的进一步研究，并纳入具有不同疾病、患病经历以及基因学知识或经验的参与者[18]。

针对少数族裔和未被充分服务的社区的参与策略包括通过电话进行初步联系，采用基于社区的策略（如联系社区领袖），并在整个研究期间让社区成员参与基于研究的活动[39]。迫切需要持续努力，以确定在行为和生物医学方面招募少数群体和服务不足人群的最佳实践。不同人群群体之间存在遗传异质性，这会影响疾病风险（例如，某些疾病在特定人群中更为常见）以及治疗反应[40]。若不在大规模基因组测序研究中纳入少数种族和族裔人群，则仅会增加对多数人群疾病风险的认识，从而加剧健康差异[41]。因此，优先开展进一步研究，以确定提升种族/族裔少数群体信任感并改善其参与LSGS研究招募的方法。

大规模基因组测序研究（LSGS）开始向其参与者返还结果，关于参与者在了解自身遗传风险后采取何种行动的数据将很快可获得。尽管人们希望获得结果以指导健康保护行为的选择，但目前对于参与者将如何使用这些信息仍知之甚少。2016年发布的一项经过修订和更新的Cochrane综述发现，披露遗传风险对健康相关行为几乎没有或没有影响[42]。这些结果并不令人意外。几十年来，健康行为学家已经知道，仅靠信息本身并不能改变行为。为了更好地传递风险信息，发展出了多种健康行为理论，例如健康信念模型[43],、扩展平行过程模型[44],、跨理论模型[45]，这些正是基于上述认识而产生的直接成果。缺乏理论框架支持的信息传递不太可能具有激励作用。此外，行为改变本身是困难的。即使是在经历过心脏病发作或癌症等重大健康事件的患者中，也常常难以长期维持行为改变。

除了询问参与上述CPMC研究的动机外，戈卢斯特、戈登、扎亚克、格里芬、克里斯特曼、派里茨、瓦瓦克和伯恩哈特[11]还调查了参与者与其医疗保健提供者分享基因检测结果的意愿。或许与希望通过基因信息改善健康状况的愿望一致，绝大多数参与者（91.7%）表示他们很可能或非常可能将结果告知医生。研究人员指出，在CPMC研究中，参与者在注册时即被鼓励与医疗保健提供者分享结果，这可能在一定程度上影响了该结果。建立遗传学专业人员（负责披露结果）与具有持续联系并可监测和促进患者预防行为的医疗保健提供者之间的沟通渠道，可能有助于提高依从性。尽管在CPMC研究中实际随访医生的比例较低，但作者指出，初级保健医生可能缺乏必要的培训，无法帮助患者根据基因检测结果解释和管理其医疗保健。他们建议进一步开展研究，追踪早期采用者在获得基因检测结果后对初级保健服务的使用情况，以评估是否需要在公共卫生层面制定监管指导[11]。

LSGS研究以及“我们所有人”研究能否对公共卫生产生积极影响，在很大程度上取决于若干需要进一步调查的重要因素。首先，需要持续努力，以确定招募多样化参与者队列的有效方法。其次，需要开展更多研究，以确定哪些结果最有可能改善预防行为，并且最不可能导致负面心理社会后果。与种族/民族、性别、年龄及其他社会经济因素相关的偏好应继续加以探索。最后，确定能够最大程度激励预防行为的结果披露沟通策略，并明确提高依从性的途径至关重要。纳入多样化队列、制定结果披露指南，以及建立支持预防行为的信息传递机制和系统，将为实现精准公共卫生的前景奠定基础。