网络药理学之薛定谔Schrödinge Maestro：3、大分子蛋白前置处理（Protein Preparation Wizard）

本人是win11，薛定谔版本是12.9。
官网：https://www.schrodinger.com/
本篇文章的示例大分子蛋白PDB ID为4KNN，小分子配体的MOL ID为MOL004004。

1.Protein Preparation Wizard讲解（可跳过）

在右上角的操作区的tasks搜索Protein Preparation Wizard，打开面板如下：
以下图源部分来自知乎https://zhuanlan.zhihu.com/p/416698194。

1.1.import and process

选项7：其实就是添加二硫键（共价键）。
选项9：其实就是补全残基。
选项10：对于某些结合口袋在loop区的蛋白，需要修复loop，但这一步比较耗费时间。
选项12：就是删除保守水分子之外的水分子。

1.1.1.Problems

结束预处理这一步会弹出一个新的problems面板，告诉我们可能出现一些问题需要我们解决。分别是：

• Atom Types：原子类型错配
• Missing Atoms：原子缺失
• Overlapping Atoms：原子重叠
• Alternate Positions：原子位置交替
  

1.1.1.1.Atom Types

暂略

1.1.1.2.Missing Atoms

1.1.1.3.Overlapping Atoms

不用理会，后面能量最小化的时候软件会尽可能修复，直接ok即可。
氢原子之间比较容易出这个问题。

1.1.1.4.Alternate Positions

说明当前有两个残基位置不确定。其电子云密度图的occupancy不是1，所以代表着不确定性。因为溶剂中的蛋白是在运动的，所以可能在两个构象中变化。

点击next position可以跳到下个构象，但是做对接时需要确定。

我们看下离binding_pocket是否遥远，如果比较远的话就随便挑一个。点击commit之后就会发现主界面只保留了一个构象。

但是如果你有很多条目需要确定，如下，那么直接点ok就好了/(ㄒoㄒ)/~~

1.2.review and modify

一般最开始在层级结构那里将Ligands和Others和Solvents/other solvents都删除，就不会出这个问题。

1.3.refine

选项2：利用晶体结构数据（通常是利用晶体的对称性来简化计算）。
选项3：对经过修改的分子（例如添加或修改了氢原子的部分）进行氢原子位置的最小化。
点击optimize开始优化。

以下是高级设置。

点击minimize进行能量最小化。

2.Protein Preparation Wizard实战

首先在层级结构那里将Ligands和Others和Solvents/other solvents都删除（注意保留Solvents/waters，后续使用import and process自动识别保守水分子并删除）

2.1.import and process

勾选fill in missing side chains using Prime后，选择preprocess，运行结束后工作区多了一个preprocessed的条目。

2.1.2.Problems

具体见1.1.1.Problems的处理

2.2.review and modify

一般最开始在层级结构那里将Ligands和Others和Solvents/other solvents都删除，就不会出这个问题。所以掠过

2.3.refine

保持默认选项，运行Optimize后，工作区出现hbond-opt的条目。
接着运行Minimize，工作区出现minimized的条目。

2.4.总结

最后整个工作区应该有原始蛋白、preprocessed、hbond-opt、minimized四个条目。
且观察结构层级，蛋白还有哪些（我这因为没有保守水分子，所以只有蛋白的氨基酸本身）