24、人口富集设计：精准医疗临床试验的创新策略

人口富集设计：精准医疗临床试验的创新策略

1. 背景与富集策略概述

传统实验疗法的临床开发采用“一刀切”方法，在未筛选或无针对性的特定疾病患者群体中测试治疗方案，假定疾病群体的反应是均匀的。然而，随着分子靶向疗法的出现，基因工程如DNA测序和mRNA转录谱分析使更精细的疾病分类成为可能，推动了个性化医疗的发展。靶向疗法可能仅使部分患者群体受益，而蛋白质组学和遗传生物标志物有望为当前医疗实践增添巨大价值。

2012年，FDA发布了关于临床试验富集策略的指导草案，将富集定义为“前瞻性地使用任何患者特征来选择一个研究群体，在该群体中检测药物效果（如果确实存在）比在未选择的群体中更有可能”。富集策略主要分为三类：
- 降低异质性策略 ：选择基线测量值在狭窄范围内的患者（减少患者间变异性），排除疾病或症状自发改善或测量值高度可变的患者（减少患者内变异性），以提高研究效力。
- 预后富集策略 ：选择更有可能发生与疾病相关终点事件（对于事件驱动研究）或病情显著恶化（对于连续测量终点）的患者，增加组间绝对效应差异，但不改变相对效应。
- 预测富集策略 ：选择比其他患者更有可能对药物治疗产生反应的患者，可导致更大的效应量（绝对和相对），并允许使用更小的研究群体。

2. 设计试验前的考虑因素

在设计带有预测生物标志物组件的试验之前，需要考虑以下几个关键问题：
| 考虑因素 | 具体内容 |
| — | — |
| 生物标志物的临床前证据强度 | 如果有令人信服的初步证据表明实验疗法并非对所有患者都有益，且