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在虚拟筛选前，对小分子化合物库进行预处理至关重要，其目的是获得高质量、结构合理的化合物数据，提高筛选效率和命中率。预处理包括数据库标准化、去重、结构修正、添加氢原子、考虑离子化状态和去除无关分子等步骤。还需依据理化性质进行筛选，如遵循“类药性五原则”、数据清洗和剔除含有不良结构的化合物。分子优化环节包括能量最小化和构象采样，以获得合理的三维结构和构象空间。此外，需转换文件格式，确保与虚拟筛选软件兼容。通过系统预处理，可显著提升虚拟筛选的效率与准确性，助力后续的生物活性筛选。

随着计算技术的不断进步和算法的不断完善，相信基于分子对接的虚拟筛选将在未来药物研发中发挥更加重要的作用。分子对接是计算机辅助药物设计中的重要方法，它通过预测小分子配体与大分子受体之间的相互作用，帮助研究人员筛选和优化潜在的药物分子。对初步筛选出的小分子进行药代动力学预测和毒性分析，为后续的药物优化和临床试验提供有力的数据支持，减少候选化合物因不良的药代动力学特征和毒性问题而导致的研发失败；选择合适的分子对接算法及打分函数，根据打分结果、小分子结合姿势以及配体-受体相互作用，筛选出最优的小分子用于后续研究

在药物研发领域，化学空间的广阔性意味着无数潜在化合物尚待探索和发现。然而，这些化合物中只有极少数具备治疗疾病的潜力。面对如此庞大的化合物库，如何快速、高效地筛选出具有潜在应用价值的药物分子，始终是该领域的一大挑战。其中，高通量筛选和虚拟筛选是常用的两种策略，它们各自具有独特的优势和工作机制，共同推动着药物研发进程的加速。

在蛋白质-小分子对接中，确定蛋白的口袋位置或活性位点（Active Site）是关键步骤之一，因为活性位点是受体上的特定区域，在结构上可以容纳配体或底物，对于蛋白质功能的行使至关重要。它包含一些关键的氨基酸残基，这些残基通过氢键、疏水相互作用、范德华力等与配体结合。精确定位口袋位置不仅能提高对接结果的可靠性，还能减少计算时间，提升计算效率。

总之，受体结构的选择是分子对接中的关键步骤之一，一个合适的受体结构可以大大提高对接结果的准确性。故需要综合判断，选择最适合于当前研究的晶体结构。选择受体时，除了考虑其来源和质量外，还应进行必要的结构优化和预处理，以确保对接的可靠性，我们将在"蛋白-小分子对接中结构文件的准备"一文中对配体和受体的结构处理进行介绍。普美瑞生物科技计算平台内置了超过4万个靶点蛋白结构，也可以通过在平台上采用蛋白名称、基因名称、uniprot ID等进行检索并选中受体结构进行分子对接。欢迎联系我们📞📧🌐欢迎登录。

PDB(Protein Data Bank)是目前最主要的收集生物大分子(蛋白质、核酸和糖)2.5维(以二维的形式表示三维的数据)结构的数据库，是通过X射线单晶衍射、核磁共振、电子衍射等实验手段确定的蛋白质、多糖、核酸、病毒等生物大分子的三维结构数据库。其内容包括生物大分子的原子坐标、参考文献、1级和2级结构信息，也包括了晶体结构因数以及NMR实验数据等。PDB数据库由全球多个组织协作管理，包括美国的RCSB PDB、日本的PDBj以及欧洲的PDBe，三者共同维护并推动数据库的更新和扩展。

CADD融合了计算化学、分子生物学、结构生物学等多个学科的知识和技术，以计算机为工具，充分利用已有的有关药物和生物大分子靶标的知识，通过理论计算、模拟和预测来指导和辅助新型药物分子的设计，使药物学家能够以理论作指导，有目标地开发新药。，即从受体的结构和性质出发，通过分析药物分子与受体之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响药物的生物活性，来设计可以与受体特异性结合的药物分子。：在受体结构未知的情况下，根据已知活性的先导化合物，构建结构-活性关系或药效团模型，并据此设计新的化合物或具有新骨架的活性分子。

PROTAC技术为新药研发领域开辟了新的视角与途径，该技术通过诱导目标蛋白的降解，而非传统地直接抑制其生物活性，极大地拓宽了潜在药物靶标的边界，使得那些传统上难以成药的蛋白质也成为了可能的治疗干预点。：包括泛素活化酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3，共同负责活化泛素并将其结合到待降解的蛋白上，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化。：泛素连接酶E3将结合到E2的泛素转移到靶蛋白上，使目标蛋白的一个赖氨酸与泛素的羧基端的连接，形成泛素-蛋白复合物。l 被泛素化的靶蛋白转运到蛋白酶体，并被特异性降解；

药物研发是一个复杂且漫长的过程，涉及从初期的药物靶点发现，到临床试验和最终上市的多个阶段。这个过程通常需要数年时间和大量资金投入，并且在整个研发过程中，科学家们需要解决一系列的挑战，包括药物的安全性、有效性、生产工艺等方面的问题。一旦选定了候选药物分子，研发就进入临床前阶段，在这一阶段，研究人员需要进一步评估药物的安全性、有效性以及药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等特性。批准后，药物可以正式上市。：随着药物的市场推广，研发公司通常会进行药品的改良（如新剂型、新适应症的研发）或开展药物再定位研究。

这些热点残基在NLRP6与p85α的相互作用中扮演着至关重要的角色，它们的存在和分布直接影响了复合物的形成、稳定性和功能。同时还发现NLRP6与p85α的相互作用可能是肿瘤治疗中的一个潜在靶点，使用Pep9肽可以干扰NLRP6与p85α相互作用，从而抑制PI3K/AKT通路，产生抗肿瘤效应。工具，预测了NLRP6与p85α的复合物结构，通过对两者之间的结合模式进行详细分析，找到了影响NLRP6与p85α相互作用的关键氨基酸残基，以及能够有效干扰NLRP6与p85α相互作用的抑制剂（Pep9）。

化学空间广阔，传统实验筛选药物效率低下。虚拟筛选技术通过计算机模拟高效筛选潜在药物分子，提高成功率，缩短周期，降低成本，推动药物研发进程，解决化学空间复杂性挑战。

通过基于结构的虚拟筛选和优化方法，发现了一系列针对NSDs SET结构域的新型小分子抑制剂，这些抑制剂在体外实验中显示出对NSD2和NSD3的高活性，对非小细胞肺癌细胞增殖和克隆形成有显著抑制作用，可能成为抗肿瘤新药候选。