计算机辅助药物设计（二）-优快云博客

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前言

新药研究大致分为新药发现、新药临床前研究和新药临床研究与应用等主要阶段，其关键是新药发现。通过不同的途径和手段发现某一物质的生物活性作用，是创制新药的起点和前提。早期的药物发现主要是通过非合理药物设计方式，依赖经验、直觉和大量的实验筛选，以寻找具有潜在药用价值的化合物。

非合理药物设计特点：

∙ 经验性：早期的药物发现往往依赖于药物学家和医学家的经验积累。他们通过对已知药物的分析，寻找可能具有相似活性的新化合物。

∙ 试错性：由于缺乏对药物作用机制的深入了解，新药发现往往需要通过大量的实验筛选来验证化合物的活性。这种试错过程既耗时又费力，但仍是新药发现不可或缺的一部分。

∙ 随机性：在早期的药物筛选中，由于缺乏明确的目标分子或受体，化合物的选择往往具有一定的随机性。这增加了新药发现的难度和不确定性。

然而，随着科学技术的进步，新药发现的方式也在逐步演变。现代药物研究更多的依赖于合理药物设计方法，即基于对疾病机制的深入了解和对药物作用机制的清晰认识，通过计算机模拟、分子对接等技术手段来设计和筛选具有特定活性的化合物。这种方式大大提高了新药发现的效率和成功率。其中，计算机辅助药物设计（Computer-aided drug designed, CADD）作为这一领域的核心技术，正引领着新药研发的新潮流。

CADD概述

CADD融合了计算化学、分子生物学、结构生物学等多个学科的知识和技术，以计算机为工具，充分利用已有的有关药物和生物大分子靶标的知识，通过理论计算、模拟和预测来指导和辅助新型药物分子的设计，使药物学家能够以理论作指导，有目标地开发新药。这种技术不仅能够显著缩短新药研发的时间周期，降低研发成本，还能提高药物的特异性和有效性，减少副作用的发生。

此外，CADD还能够在新药研发的各个阶段提供有力的支持。在药物发现阶段，CADD可以帮助科研人员快速识别出具有潜在活性的化合物；在药物优化阶段，CADD可以指导科研人员对药物分子进行结构修饰和改进，以提高其药效和安全性；在药物作用机制研究阶段，CADD可以揭示药物分子与靶标分子之间的相互作用机制，为深入理解药物的疗效和副作用提供科学依据。

CADD方法

计算机辅助药物设计的主要技术与方法包括基于配体的药物设计（Ligand-Based Drug Design, LBDD）和基于结构的药物设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）。

∙ 基于配体的药物设计（LBDD）：在受体结构未知的情况下，根据已知活性的先导化合物，构建结构-活性关系或药效团模型，并据此设计新的化合物或具有新骨架的活性分子。这种方法也称为间接药物设计，包括定量构效关系（QSAR）、药效团模型、相似性搜索等。

∙ 基于结构的药物设计（SBDD）：也叫基于受体的药物设计，即从受体的结构和性质出发，通过分析药物分子与受体之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响药物的生物活性，来设计可以与受体特异性结合的药物分子。这种方法也称为直接药物设计，包括分子对接、虚拟筛选、分子动力学模拟等。